胡詠新,孫 利,曹 雯，范堯夫,胡 欣

南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌病科(南京210028)

隨著經濟社會的發(fā)展及人口老齡化，糖尿病與骨質疏松癥已逐漸成為危害人類健康的重要疾病，兩者常伴發(fā)出現(xiàn)，且相互影響，互為惡化。眾所周知，糖尿病患者骨質量下降，骨折風險明顯升高，其原因可能與胰島素缺乏、炎癥、氧化應激以及微血管病變等因素相關。探索其可能的發(fā)病機制，以更好實現(xiàn)疾病的精準治療，是我們目前亟需解決的關鍵問題。本文通過對我院內分泌科糖尿病合并骨質疏松患者炎癥因子及骨代謝標記物的分析，進一步探討糖尿病性骨質疏松的發(fā)病機制，同時結合《難經》骨痿“骨肉不相親”理論，對合并骨質疏松的患者給予低頻脈沖電磁場(Pulsed electromagnetic fields，PEMFs)聯(lián)合腰背肌訓練，評價其對中醫(yī)癥候積分及炎癥因子白介素-6(Interleukin 6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)的影響，以尋求疾病的最佳治療手段，改善患者預后。

資料和方法

1 一般資料 研究對象來自2018年1月至2018年7月在南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科住院的2型糖尿病合并骨質疏松的患者64例，年齡52～77歲，平均(65.59±5.98)歲，包括男性20例，女性44例。納入標準：糖尿病診斷基于1997年ADA診斷標準[1]，中醫(yī)辨證屬脾腎虧虛者；骨質疏松的診斷采用WHO1994年制定標準[2]，T<-2.5或2.5

2 治療方法 所有患者均繼續(xù)沿用既往糖尿病用藥，控制血糖在大致正常范圍，空腹波動于6～7 mmol/L，餐后2 h波動于7～10 mmol/L，為減少降糖藥物對骨代謝的負面影響，除外應用噻唑烷二酮類藥物的患者。將患者隨機分為兩組，包括聯(lián)合組(PEMFs聯(lián)合腰背肌鍛煉)和對照組，每組32例。

2.1 對照組：基礎治療選方左歸丸(60 g/瓶)，9 g，2次/d，共30 d。

2.2 聯(lián)合組：在左歸丸口服基礎上，給予XT-2000B PEMFs治療，選擇磁脈沖頻率為2-32HZ，1次/d，30 min/d，同時，這些患者由專業(yè)運動康復醫(yī)師制定腰背肌訓練方式，飛鳥式及拱橋式，每次20 min，每周5 d，30 d為1個療程，共1個療程。對照組除基礎治療外，不再增加其他治療。

3 療效評價標準 所有患者入院次日空腹8-12 h后采靜脈血10 ml，測定IL-6、TNF-α及骨轉化標記物：骨鈣素(BGP)、甲狀旁腺素(Parathyroid hormone，PTH)、1型前膠原N端肽(Procollagen type 1

N-terminal peptide，P1NP)、β膠原特殊序列(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen， β-CTX)、25羥維生素D(25-hydroxy vitamin D，25OHD)，骨標記物由化學發(fā)光法測定， IL-6及TNF-α由ELISA方法測定。骨密度測定由專業(yè)技師采用GE雙能X線骨密度儀測定患者腰椎L1-4及左髖部骨密度。比較兩組治療前后IL-6及TNF-α水平及中醫(yī)證候積分變化。

結 果

1 聯(lián)合組和對照組患者基線數(shù)據(jù)比較 將兩組患者基線數(shù)據(jù)納入比較，并未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 聯(lián)合組和對照組基線數(shù)據(jù)比較

2 聯(lián)合組和對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較 聯(lián)合組腰背疼痛、下肢抽筋、步履艱治療前后有統(tǒng)計學差異(P<0.05或0.01)，腰背疼痛及步履艱難組間比較同樣有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 聯(lián)合組及對照組治療前后中醫(yī)證候積分的比較(分)

3 聯(lián)合組和對照組中醫(yī)治療有效率的比較 聯(lián)合組治療后中醫(yī)癥狀改善，治療總有效率優(yōu)于對照組，組間比較有明顯統(tǒng)計學差異(P<0.01)，見表3。

表3 聯(lián)合組及對照組治療有效率的比較[例(%)]

4 聯(lián)合組和對照組治療前后IL-6及TNF-α比較 聯(lián)合組治療后IL-6及TNF-α均較前下降，治療前后及組間比較均有明顯統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后IL-6和TNF-α的比較(pg/ml)

討 論

隨著經濟發(fā)展與人口老齡化，2型糖尿病和骨質疏松的發(fā)病率都在急劇上升，目前普遍認為骨質疏松是糖尿病的并發(fā)癥，又稱“糖尿病性骨脆性”[3]。2型糖尿病是引起骨骼損傷以及骨脆性增加的獨立危險因素。傳統(tǒng)的雙能X線骨密度檢測與世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的簡易骨折風險評估工具(FRAX)，都在一定程度上低估了糖尿病患者的骨折風險，值得臨床關注和重視。其隸屬中醫(yī)”骨痿”的范疇，正如《素問·逆調論篇》所云：“……腎氣熱則腰脊不舉……水不勝火，骨枯而髓虛，足不任身?！睔v代醫(yī)家認為本病雖病位在骨，但病因歸屬腎精不足，骨骼失養(yǎng)，骨脆性增加，辨證以腎精虧虛為主，臨證處方多從補腎填精入手，但臨床療效欠佳。2型糖尿病對骨組織危害的精確機制仍不清楚，研究表明在骨微結構上可表現(xiàn)為骨小梁數(shù)量及體積分數(shù)減少，分離度增加；皮質骨密度降低、孔洞增加，骨內血管退變；骨細胞及網(wǎng)絡結構功能異常等。文獻報道可能與高血糖，炎癥狀態(tài)，氧化應激，晚期糖基化終末產物，高同型半胱氨酸血癥、胰島素缺乏等因素具有相關性[4]。

本研究結果顯示：糖尿病合并骨質疏松的患者更易表現(xiàn)為腰背疼痛、腰膝酸軟及步履艱難，這也同樣符合骨痿脾腎虧虛的臨床證型，糖尿病屬中醫(yī)消渴范疇，陰虛熱盛是其主要病機，病久脾腎虧虛，陰津耗傷，不能濡養(yǎng)四肢關節(jié)，骨骼肌肉失養(yǎng)，可見口舌干燥，消瘦、下肢乏力、肌肉瘦削等癥狀。而脾主肉，腎主骨，脾腎陰精不足，骨骼失養(yǎng)，骨髓失充，支撐無力，同樣可導致腰背酸痛，步履蹣跚，臨床常見患者身高變矮，脊柱后突，活動受限等也多因于此，同樣給我們也提供了新的診療思路。在實驗室檢查方面，既往研究顯示糖尿病合并骨質疏松患者的炎癥因子明顯高于不合并骨質疏松的患者，提示炎癥因子在糖尿病導致的骨質疏松發(fā)病中有著重要作用[5]。胰島素抵抗可能是炎癥因子參與糖尿病性骨脆性發(fā)生發(fā)展過程中的一條重要途徑。另一方面，增齡、性激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化，處于促炎癥反應狀態(tài)。IL-6與TNF-α是目前研究最廣的炎癥因子，可誘導巨噬細胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)的表達，刺激破骨細胞活性，抑制成骨細胞，造成骨量減少[6]。同時，本研究所測糖尿病患者BGP、P1NP及β-CTX均處于正常范圍，提示2型糖尿病骨轉換并不活躍，與既往文獻研究基本一致[7-8]。同樣，兩組患者都存在維生素D減少或缺乏，說明維生素D不足也參與其發(fā)病過程[9]。而同時部分文獻也支持維生素D對于肌肉減少屬于保護因素，可有效提高肌力，降低跌倒風險。王賀等[10]研究同樣證實，2型糖尿病患者，維生素D水平是骨密度的獨立影響因素，維生素D水平降低更易出現(xiàn)骨密度下降及骨質疏松。

在基礎治療中，除控制血糖，治療原發(fā)病外，結合患者腎精虧虛的病機，選方左歸丸口服，屬傳統(tǒng)治療“骨痿”之效方。其方出自《景岳全書·新方八陣》，由熟地、山藥、枸杞、山茱萸、川牛膝、菟絲子、鹿角膠和龜板膠八味中藥組成，方中重用熟地滋腎填精，大補真陰，為君藥。山茱萸養(yǎng)肝滋腎，澀精斂汗；山藥補脾益陰，滋腎固精；枸杞補腎益精，養(yǎng)肝明目；龜、鹿二膠，為血肉有情之品，峻補精髓，龜板膠偏于補陰，鹿角膠偏于補陽，在補陰之中配伍補陽藥，取"陽中求陰"之義，均為臣藥。菟絲子、川牛膝益肝腎，強腰膝，健筋骨，俱為佐藥。諸藥合用，共奏滋陰補腎，填精益髓之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明本方具有抗衰老、抗炎、調節(jié)免疫、促成骨、抑制破骨等作用[11]，可更好結合患者臨床癥狀辨證施治。

近來，肌肉和骨骼的內分泌功能逐漸被重視，雖然具體機制尚不明確，但已證實骨結構及質量與肌肉活動密切相關，肌肉強度與骨密度( Bone mineral density，BMD)呈正相關[12]。骨骼所承受的肌肉力學刺激對其發(fā)育有重要作用，而骨骼系統(tǒng)也具有調節(jié)肌肉的作用，兩者的生長發(fā)育還受到諸如生長激素、雌激素、維生素D等激素的共同調節(jié)。臨床多見糖尿病患者下肢無力、消瘦、肌肉萎縮，既往常認為屬增齡正常變化，近年來才開始受到臨床關注。骨骼肌減少與絕經后骨質疏松骨折成正相關，而糖尿病會進一步加劇肌肉質量和強度的下降，與其慢性并發(fā)癥及胰島素抵抗相關[13]。糖尿病與骨骼肌減少互為因果，相互惡化[14]。 “骨肉不相親”理論出自《難經·二十四難》，是古代先賢基于中醫(yī)基礎理論對骨骼與肌肉關系的精辟總結，該理論認為：腎藏精，主骨生髓；脾主運化，合肌肉，主四肢。腎中精氣充盈，骨髓得以溫養(yǎng)，骨骼輕勁有力，又能助脾運化，脾氣健運，則氣血生化有源，肌肉四肢得以濡養(yǎng)，先后天相互資生、促進。反之，若腎精不足，則骨髓空虛，老人骨質脆弱，易于骨折，若腎虛不能溫運脾陽，則氣血乏源，肌肉瘦削，肢體倦怠，發(fā)為骨痿、虛勞等?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗酚涊d：“是故謹和五味，骨正筋柔，氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精。謹?shù)廊绶?，長有天命。”這同樣也是現(xiàn)代醫(yī)學骨骼由肌肉收縮維持力學刺激的理論基礎，脾胃健運，水谷精微可正常敷布，臨癥處方從補腎填精、健脾益氣著手，多獲良效。

運動可以直接通過肌肉力量產生機械信號，或間接通過內分泌調節(jié)對骨骼施加同化作用；運動同樣可以有效改善胰島素抵抗，理論上最佳且及療效確切的提高肌肉力量的方式是規(guī)律運動，但對老齡糖尿病患者存在較多不安全的隱患。研究者曾證實糖尿病患者肌力下降，平衡能力減退，跌倒風險增加[15]，因此有必要選取最佳的治療方案。研究表明，物理刺激同樣可以刺激骨骼肌肉關聯(lián)，包括全身振動聯(lián)合抗阻運動和功能性電肌肉刺激[16]。黃武維等[17]研究發(fā)現(xiàn)電針結合補腎健脾方可有效緩解老年性骨質疏松患者臨床癥狀，降低血清OPG水平并提高骨密度。因此本研究選擇骨質疏松常用物理治療PEMFs聯(lián)合腰背肌鍛煉，觀察其對炎癥因子的影響，以期為糖尿病的骨脆性尋求新的治療靶點。研究結果表明，糖尿病合并骨質疏松的患者，經PEMFs治療后，IL-6及TNF-α較治療前降低，組間比較同樣有明顯統(tǒng)計學意義，提示PEMFs聯(lián)合腰背肌鍛煉可以拮抗炎癥因子，對骨代謝有明顯保護作用。

“糖尿病骨脆性”臨床常見，西醫(yī)治療多從抑制破骨為主，不能解決其根本的低骨轉換和皮質受損，亟待尋求新的治療途徑。筆者結合《難經》骨痿“骨肉不相親”理論，將傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學聯(lián)手，左歸丸補腎，低頻脈沖電磁場聯(lián)合腰背肌鍛煉健脾，共同促進“骨肉相親”，結果顯示可以有效降低炎癥因子，改善中醫(yī)臨床癥候積分，從而保護骨代謝進程。研究從肌肉骨胳的關聯(lián)著手探索其機制，確證骨肉不相親的科學內涵。研究結果將為理解中醫(yī)理論的科學內涵建立分子基礎，并進一步指導中醫(yī)臨床診治。在現(xiàn)代醫(yī)學的蓬勃發(fā)展下，未來中醫(yī)臨證診療，更應全方位考慮，綜合辨證，整體施治，而在骨痿的治療中，更應以脾腎為要，先后天同補，從根本解決衰老的本質因素，還骨骼一個健康的整體。下步治療將進一步開展動物實驗研究，以進一步探索其可能的發(fā)病機制。