王璽凱，劉 媛，房怡君，王 琳，馬景晶，杜永鋒

西安市中心醫(yī)院職業(yè)病科(西安 710004)

急性中毒(Acute intoxication)是最常見的急診之一也是急診醫(yī)學的組成部分，急性中毒患者起病急驟，病情多變通常繼發(fā)引起心肝腎功能等多器官多系統(tǒng)損傷，尤其以心肌損傷較為常見，這些都是影響預后的重要因素。目前尚缺乏合適有效的指標判斷早期急性中毒程度及預后，尋找合適的生物標志物對于急性中毒早期診斷至關重要。心臟型脂肪酸結合蛋白(Heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)是由133個氨基酸殘基組成的可溶性小分子蛋白，主要分布于心臟、骨骼肌、腎臟、腦等組織內[1-3]，當組織細胞受損時釋放入血，關于H-FABP與急性中毒早期生物標志物關系目前國內尚無報道。本研究采用乳膠增強免疫比濁法檢測血清 H-FABP濃度，觀察不同毒物組和不同程度中毒組對其影響變化，旨在明確血清H-FABP與不同毒物導致急性中毒嚴重程度的關系，進一步探討H-FABP具有潛在生物學標志物的可行性及在急性中毒嚴重程度分級中的作用。

資料與方法

1 一般資料 研究對象為2017年1月至2018年12月期間在西安市中心醫(yī)院職業(yè)病科收治的資料完整的178例急性中毒患者(中毒組)，其中男性78例(43.8%)，女性100例(56.2%)，年齡15～94歲，平均年齡(50.4±20.81)歲。根據不同毒物接觸分為CO組44例，農藥組60例，化學品組74例；根據GBZ 71-2013職業(yè)性急性化學物中毒的診斷總則按中毒嚴重程度分為三組：輕度組104例，中度組64例，重度組10例[4]。所有患者從中毒到入院抽血時間小于3h同時進行急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)評分[5](APACHEⅡ)。另選取在我院健康體檢正常者50例作為正常組，男性31例，女性19例，年齡20～44歲，平均年齡(29.64±5.95)歲。中毒組和正常組在年齡、性別、體重等方面比較無統(tǒng)計學差異。

2 檢驗方法 正常組50例于健康體檢當日、急性中毒患者入院后即刻采集外周靜脈血5ml于促凝管中，于無菌室溫環(huán)境中靜置30min后3000r/min離心取得血清待檢。以乳膠增強免疫比濁法檢測血清 H-FABP 表達水平，H-FABP 檢測試劑盒由南京諾唯贊醫(yī)療科技有限公司提供。

結 果

1 四組血清H-FABP水平及APACHEⅡ評分比較 四組血清H-FABP水平及APACHEⅡ評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，正常組血清H-FABP水平低于中毒各組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，輕度組APACHEⅡ評分低于中度組和重度組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2 不同毒物組血清H-FABP水平及APACHEⅡ評分比較 不同毒物組血清H-FABP水平及APACHEⅡ評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，農藥組血清H-FABP水平及APACHEⅡ評分均低于化學品組；且CO組APACHEⅡ評分高于化學品組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而CO組血清H-FABP水平與農藥組和化學品組比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 不同中毒程度組血清H-FABP水平及APACHEⅡ評分

表2 不同毒物組血清H-FABP水平及APACHEⅡ評分

3 患者血清H-FABP水平和APACHEⅡ評分的關系分析 采用Pearson相關分析評價患者血清H-FABP水平和APACHEⅡ評分的關系，兩者存在線性關系，根據Shapiro-Wilk檢驗符合正態(tài)分布(P>0.05)，并且不存在異常值。血清H-FABP水平和APACHEⅡ評分之間存在顯著正相關關系(r=0.515，P<0.001，圖1)。

圖1 患者血清H-FABP水平和APACHEⅡ評分關系

4 血清H-FABP水平和APACHEⅡ評分對急性中毒嚴重程度分級的評估 血清H-FABP水平評估輕度組AUC為0.809，95%可信區(qū)間(CI)為0.752～0.866，最佳臨界值2.19ng/ml；而血清H-FABP水平和APACHEⅡ評分評估中度組和重度組AUC分別為0.964、0.991和0.917、0.944，最佳臨界值分別為2.81ng/ml、15.00ng/ml和5.50、10.50。見表3。

表3 血清H-FABP水平和APACHEⅡ評分ROC曲線分析

討 論

現階段由于科學技術及人類社會不斷發(fā)展，人類接觸有毒化學品的幾率不斷升高導致急性中毒事件增多，且中毒原因多樣化，已成為全世界面臨的威脅人類健康的重要課題之一[6]。中毒主要導致機體全身或局部病變，對器官造成廣泛危害性，包括化學性肺水腫、骨骼損害、心臟衰竭、中毒性腦病和肝病甚至死亡等[7-8]。因此患者入院后的病情判斷及早期中毒程度分級對于急性中毒的診療預后十分關鍵，目前臨床上有缺血修飾蛋白(IMA)、和肽素及心肌肌鈣蛋白T(cTnT)等[9]相關檢測用于急性中毒病情判斷，但具有局限性，缺乏對急性中毒整體進行程度分級的標準，而臨床上常用的評分系統(tǒng)PSS、APACHE(Ⅱ)、SAPSⅡ、SOFA等亦有各自不同的缺陷[5]。

H-FABP是一種由FABP3編碼的14kDa大小的蛋白質，其作用主要是參與活性脂肪酸代謝，將脂肪酸從細胞膜運輸到線粒體進行氧化，其次是負責調節(jié)細胞的生長和增殖。近年來H-FABP作為心肌損傷的重要生化指標受到廣泛關注。相關研究顯示H-FABP是心肌梗死的敏感生物標志物[10]。由于心肌細胞中H-FABP濃度高于其他組織，且溶解性及穩(wěn)定性好，當胸痛發(fā)作后0～3 h內H-FABP的靈敏度及特異性顯著高于cTnI和CK-MB[11]。H-FABP不僅在心肌損傷疾病中作用巨大，近期已有相關研究報道H-FABP在其它組織疾病中亦有應用價值。Pierre等研究發(fā)現H-FABP在區(qū)分不同的神經疾病中的作用，可作為腦損傷的潛在生物標志物[12]，而Akihiro等研究發(fā)現H-FABP可用于急性腎損傷(AKI)的短期風險分層，在相關病死率預測中，要優(yōu)于CTNT、NT-proBNP和MB[13]。但目前還未見其用于急性中毒相關疾病的臨床研究，本文將探討血清H-FABP在急性中毒嚴重程度分級中的應用價值。

本研究發(fā)現，按急性中毒患者嚴重程度分組，三組血清H-FABP水平較正常組明顯升高，其變化與評價機體損害嚴重程度的APACHE(Ⅱ)評分存在顯著正相關關系，且重度組患者血清H-FABP水平及APACHE(Ⅱ)評分顯著高于輕度組和中度組。推測原因可能由于中毒毒物及其代謝產物被吸收后，隨血液循環(huán)分布于體內各器官，當毒物蓄積逐步增加，患者的中毒嚴重程度相應提高，造成多器官的嚴重損害(包括心、腦、肝、腎等)，各組織尤其心肌細胞缺血、缺氧，引起微循環(huán)障礙及細胞膜通透性增加，導致相對分子質量較小的H-FABP從心肌細胞大量釋放后迅速進去血液循環(huán)。其次H-FABP并不是特異性存在于心肌細胞，大部分脂肪酸代謝活躍的組織細胞也可表達，其表達的調節(jié)及功能還不清楚[14]，當某些毒物作用于含脂量高的組織細胞時，引起脂質紊亂和自由基的釋放可能導致H-FABP水平的升高，此外，毒物也可能影響組織細胞中糖原分解代謝引起的游離酸水平的增加導致H-FABP升高[15]。因此，患者中毒程度越重導致機體各器官全面損傷，H-FABP水平升高就明顯，檢測患者血清H-FABP的含量，對判斷急性中毒程度和病情變化有一定指導意義。

研究還發(fā)現，急性中毒患者按接觸毒物分組，多組間分析差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；化學品組(藥物類等)和CO組血清H-FABP均值為(8.31±18.01)ng/ml和(7.29±11.5)ng/ml要高于農藥組(有機磷、鼠藥等)的(3±2.18)ng/ml。這可能是由于化學品及CO中毒對機體心肌損傷程度要大于農藥中毒導致，也與案例中農藥組重度患者占比較低有關。特別是CO中毒阻礙氧的吸收，轉運或利用，對缺氧敏感的腦和心肌細胞易發(fā)生中毒損傷，引起H-FABP大量釋放并迅速入血。這與陳建良等報道的急性一氧化碳中毒(ACMP)患者血清H-FABP水平隨患者病情嚴重程度增加而升高一致[16]。而心血管系統(tǒng)是化學品中毒最易受損的靶器官之一，大多數化學品中毒直接或間接損傷心血管系統(tǒng)，導致心律失常、心肌損害及心力衰竭等[7]，促使H-FABP水平升高，關于血清H-FABP在不同毒物組的關系還需深入研究。進一步采用受試者工作特征曲線分析發(fā)現，輕中重度急性中毒患者血清H-FABP的最佳臨界值分別為2.19ng/ml、2.81ng/ml、15.00ng/ml，其靈敏度、特異性及曲線下面積(AUC)均高于APACHEⅡ評分。結果顯示血清H-FABP評估急性中毒早期嚴重程度分級的價值要優(yōu)于APACHEⅡ評分。

總之，血清H-FABP參與了急性中毒病情發(fā)展并與急性中毒損傷密切相關，在一定程度上反映中毒患者早期機體狀況，其濃度隨早期中毒嚴重程度分級的提高而升高，可將血清H-FABP作為急性中毒患者早期嚴重程度分級的標志物。