王琳琳， 孫異鋒， 周錦桃

蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院呼吸內(nèi)科(江蘇蘇州 215400)

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原(主要是煙曲霉)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病[1]。ABPA常在患有慢性哮喘或囊性纖維化患者的基礎(chǔ)上發(fā)生，其特征為對存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴(kuò)張。該病臨床少見，且癥狀體征缺乏特異性，在臨床中易導(dǎo)致誤診及漏診[2]，在發(fā)展中國家，25%～30%的ABPA患者被誤診為肺結(jié)核[3],從而延誤治療，影響預(yù)后。我們通過對13例ABPA患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以期提高對ABPA的認(rèn)識，避免誤診誤治。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2013年9月至2018年5月確診的13例ABPA患者的臨床資料，其中男7例，女6例，男女比例1.2∶1。年齡56～86歲，中位年齡72歲。吸煙者8例，非吸煙者5例。其中11例患者存在基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)疾病主要有哮喘(4例)、支氣管擴(kuò)張(5例)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(1例)、肺結(jié)核(1例)、腦血管意外(1例)。確診ABPA前其中被誤診為支氣管擴(kuò)張4例，肺癌4例，單純哮喘2例，肺炎1例，彌漫性泛細(xì)支氣管炎1例，急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎1例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 篩選標(biāo)準(zhǔn)為2013年國際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì)(ISHAM)專家提出的ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，須具備以下3項(xiàng)中至少2項(xiàng)。第1項(xiàng)，相關(guān)疾?。?1)哮喘，尤其是難治性哮喘或重癥哮喘；(2)其他：支氣管擴(kuò)張癥、COPD、肺囊性纖維化等。第2項(xiàng)，必需條件：同時(shí)具備(1)血清煙曲霉特異性IgE(sIgE)升高(>0.35 kUA/L)或煙曲霉皮試速發(fā)反應(yīng)陽性；(2)血清總IgE(TIgE)升高(>1 000 U/mL)，若滿足其他條件，TIgE<1 000 U/mL也可考慮診斷。第3項(xiàng)，其他條件：(1)外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)(EOS)>0.5×109·L-1；(2)影像學(xué)與ABPA一致的肺部陰影，包括一過性病變及持久性病變，一過性病變有實(shí)變、結(jié)節(jié)、指套征、牙膏征、游走性陰影等，持久性病變有支氣管擴(kuò)張、肺胸膜纖維化等；(3)sIgG抗體或沉淀素陽性。

1.3 方法 收集患者的臨床資料，通過對其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、誤診疾病、治療方法及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 主要臨床表現(xiàn)為咳嗽咳痰13例，氣促10例，發(fā)熱2例，咯血1例，有5例患者伴有低氧血癥，其中2例存在呼吸衰竭(血?dú)夥治鲅醴謮?60 mmHg)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 13例患者的外周血EOS比例及絕對值、TIgE、sIgE均存在不同程度的升高，經(jīng)治療后可表現(xiàn)為不同程度的下降。其中9例患者外周血癌胚抗原(CEA)存在不同程度升高，部分患者經(jīng)治療后隨訪可見數(shù)值較前下降(表1)。

表1 13例ABPA患者的主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

*正常范圍為0.00～6.00 ng/mL

2.3 輔助檢查 13例ABPA患者的胸部CT主要表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張(圖1、2)、黏液栓(圖1～3)、指套征(圖2、4)、兩肺多發(fā)斑片浸潤影(圖5、6)、囊狀支氣管擴(kuò)張(圖1)、肺不張(圖7)。多例患者同一胸部CT中有數(shù)種影像學(xué)改變同時(shí)存在，其中中心性支氣管擴(kuò)張7例、支氣管黏液栓6例，指套征5例，囊腫支氣管擴(kuò)張2例，斑片浸潤影4例，肺不張1例。13例患者中有2例行纖維支氣管鏡檢查，1例提示右下葉基底段B9、B10開口處見表面光滑痰栓阻塞管口，無法窺見各段及亞段開口(圖8)；活檢病理為少量肺組織慢性炎伴支氣管上皮細(xì)胞增生(圖9)。另1例未見明顯異常。

右肺中心性支氣管擴(kuò)張(白色箭頭所示)，支氣管黏液栓(紅色空心箭頭所示)以及左肺囊狀支氣管擴(kuò)張(紅色實(shí)心箭頭所示)

圖1右肺中心性支氣管擴(kuò)張、支氣管黏液栓、左肺囊狀支氣管擴(kuò)張CT圖

右肺靜脈曲張樣中心性支氣管擴(kuò)張(白色箭頭所示)，指套征(紅色空心箭頭所示)以及右肺支氣管黏液栓塞(紅色實(shí)心箭頭所示)

圖2右肺靜脈曲張樣中心性支氣管擴(kuò)張、指套征、右肺支氣管黏液栓塞CT圖

右肺支氣管黏液栓，增強(qiáng)CT下顯影無增強(qiáng)(箭頭所示)

右肺支氣管黏液栓，呈指套樣，易誤認(rèn)為肺部占位(箭頭所示)

圖4右肺支氣管黏液栓CT圖

右肺多處斑片滲出影

治療6個(gè)月后復(fù)查，患者斑片滲出影基本吸收

左肺不張、右肺支氣管黏液栓，呈指套樣，易誤認(rèn)為肺部占位(箭頭所示)

圖7左肺不張、右肺支氣管黏液栓CT圖

圖8 右下葉基底段支氣管痰栓堵塞(支氣管鏡檢查)

2.4 治療及預(yù)后 13例患者均給予口服糖皮質(zhì)激素治療，起始劑量為潑尼松每天0.5 mg/kg，其中3例聯(lián)合伊曲康唑200 mg，2次/d，臨床癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)可見外周血EOS比例及絕對值均較前明顯下降(表1)。出院后有8例患者我院定期隨訪，5例外院隨訪。我院隨訪的8例患者中，7例患者在2周后糖皮質(zhì)激素減量為每天0.25 mg/kg，8周后減為潑尼松5 mg/d一次口服治療。1例患者因高齡伴有骨質(zhì)疏松在出院2周后停用糖皮質(zhì)激素?？诜娔崴芍委?周后，該7例患者復(fù)查胸部CT均可見肺部病灶不同程度吸收好轉(zhuǎn)。其中1例患者在隨訪6個(gè)月后復(fù)查胸部CT病灶基本吸收(圖6、7)。在隨訪過程中，7例患者TIgE均有不同程度下降。另外，本組13例患者中，有9例患者出現(xiàn)不同程度的外周血CEA升高，經(jīng)治療后8例患者復(fù)查CEA可見數(shù)值較前下降(表1)。

大量淋巴細(xì)胞浸潤，支氣管上皮細(xì)胞增生

3 討論

ABPA常繼發(fā)于哮喘，哮喘患者的ABPA發(fā)病率達(dá)4%，嚴(yán)重哮喘患者的ABPA發(fā)病率則高達(dá)11%[5]。本組13例患者中存在哮喘基礎(chǔ)疾病有4例。此外，ABPA還好發(fā)于囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、COPD以及原發(fā)性纖毛不動(dòng)綜合征[6]等疾病。ABPA在囊性纖維化患者中的發(fā)病率可達(dá)到15%[7]。目前全世界有超過500萬的ABPA患者。引起ABPA的真菌主要是煙曲霉，其包含大約200種能夠誘導(dǎo)免疫球蛋白反應(yīng)的抗原蛋白和80種過敏性蛋白[8]。煙曲霉引起的肺部疾病取決于宿主的免疫狀態(tài)，ABPA中Th2免疫應(yīng)答反應(yīng)提示先天性PRR、CD4+Th1和Th17細(xì)胞存在應(yīng)答異常[9]。最新的研究表明，ABPA的發(fā)病機(jī)制與編碼S12N的純合CARD9突變相關(guān)[10]。CARD9S12N介導(dǎo)C型凝集素受體(CLR)誘導(dǎo)的非經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)亞基RelB的激活，其啟動(dòng)肺泡巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-5(IL-5)的產(chǎn)生，用于募集嗜酸性粒細(xì)胞以驅(qū)動(dòng)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。ABPA的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，常見的癥狀有咳嗽、咳痰、氣促。咳出暗褐色或黑色的痰栓對ABPA的診斷有提示作用，有助于臨床上盡早診斷。此外，還可見發(fā)熱、咯血、胸痛等癥狀，本文中13例患者的臨床表現(xiàn)中全部存在咳嗽、咳痰，有10例患者存在氣促。

ABPA的實(shí)驗(yàn)室檢查主要有血清TIgE測定、煙曲霉sIgE測定、煙曲霉血清沉淀素或sIgG測定、煙曲霉皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、外周血EOS、痰液檢查等，根據(jù)前文所述的2013年ISHAM最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，TIgE>1 000 U/mL作為診斷ABPA的重要依據(jù)之一。TIgE水平也是治療后隨訪的最重要的免疫學(xué)指標(biāo)之一，一項(xiàng)研究顯示，在ABPA隨訪中，TIgE是監(jiān)測治療反應(yīng)的有效方法，而sIgE的效用有限[11]。sIgE是ABPA特征性的指標(biāo)，是診斷ABPA最敏感的指標(biāo)，Agarwal等[12]學(xué)者認(rèn)為，所有哮喘和囊性纖維化患者應(yīng)定期使用煙曲霉特異性IgE水平篩選ABPA。外周血EOS，檢查快捷、方便，但對于診斷ABPA缺乏敏感度及特異度。對于與哮喘難以區(qū)別的ABPA，Agarwal等[13]學(xué)者認(rèn)為，以TIgE 2 347 IU/mL、sIgE 1.91 kUA/L、EOS 507個(gè)/μL為最佳界定值，可用于區(qū)分ABPA和哮喘，3個(gè)指標(biāo)的敏感度、特異度別為87%、81%，99%、87%以及79%、76%。相應(yīng)的AUC值分別為0.95、0.90和0.82。而3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測則可達(dá)100%的特異度。此外，一項(xiàng)研究表明，在TIgE>1 000 U/mL的哮喘患者中，與合并過敏性疾病的哮喘患者相比，無過敏性疾病的患者ABPA發(fā)病率明顯升高，提示在考慮ABPA的診斷時(shí)，準(zhǔn)確的過敏史存在一定的參考價(jià)值[14]。近期研究發(fā)現(xiàn)，還可使用真菌過敏原成分的測試來幫助診斷ABPA[15]。血清CEA指標(biāo)在ABPA治療前升高，經(jīng)治療后可下降，其水平與TIgE水平呈正相關(guān)，可作為評估ABPA治療療效及隨訪的一項(xiàng)有效指標(biāo)，究其原理可能與ABPA患者其支氣管和肺泡存在慢性炎癥，以及肺泡的損傷引起CEA轉(zhuǎn)入靜脈血，從而引起血清CEA升高[16]。在臨床上，CEA作為腫瘤標(biāo)記物，它的升高提示臨床醫(yī)師需警惕患者存在惡性腫瘤可能，尤其是患者胸部CT存在支氣管黏液栓、指套征等征象，使之難以與肺部腫瘤相鑒別，為臨床診治帶來困難。因此，當(dāng)患者外周血CEA升高同時(shí)胸部CT可見指套形占位時(shí)，除了考慮肺部腫瘤可能外，尚需考慮到ABPA的可能。本組病例有9例患者在治療前出現(xiàn)不同程度的CEA升高，治療后有8例患者可見CEA值下降，經(jīng)6個(gè)月至3年不等的隨訪，該9例患者中尚無惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)，提示ABPA患者外周血CEA的升高暫無作為惡性腫瘤危險(xiǎn)因素的依據(jù)。

高分辨CT在診斷ABPA中起著重要的作用。常見的CT表現(xiàn)有：(1)中心性支氣管擴(kuò)張。擴(kuò)張的支氣管位于葉、段、亞段支氣管，位于肺野的中內(nèi)2/3，為ABPA相對特征性改變，可作為一項(xiàng)重要的診斷依據(jù)，本組病例存在中心性支氣管擴(kuò)張改變的有7例。(2)黏液栓。位于擴(kuò)張的支氣管腔內(nèi)，呈指套樣、牙膏狀等，本文中有6例患者存在黏液栓，該征象為ABPA的最特異的CT征象[17]，ABPA的黏液栓為高密度黏液栓塞，CT值>70 Hu可作為其截點(diǎn)值[18]。研究表明，ABPA患者管腔內(nèi)EOS通過釋放胞外誘捕網(wǎng)(ETs)而死亡的機(jī)制(ETosis)釋放了大量絲狀染色質(zhì)纖維直接與煙曲霉相互作用，利用“誘捕和殺死”機(jī)制對非吞噬性病原體呈現(xiàn)先天性免疫反應(yīng)，提高嗜酸性黏液的黏度，這種新的觀點(diǎn)認(rèn)為，ABPA是一種管腔嗜酸細(xì)胞增多性疾病，伴有ETosis/ETs，造成氣道黏液堵塞[19]。(3)其他。如斑片浸潤影、樹芽征、肺不張、肺纖維化、胸膜增厚等，缺乏特異性。罕見表現(xiàn)為肺萎縮[20]。

ABPA的治療目標(biāo)主要是控制哮喘癥狀，預(yù)防急性發(fā)作，避免復(fù)發(fā)及出現(xiàn)肺部結(jié)構(gòu)破壞等并發(fā)癥。糖皮質(zhì)激素為ABPA重要的治療手段，對于新發(fā)的及復(fù)發(fā)的活動(dòng)性ABPA患者潑尼松起始劑量為每天0.5 mg/kg，2周后減為0.25 mg/kg，維持4～6周，后根據(jù)病情每2周減量5～10 mg，總療程一般6個(gè)月以上。對于慢性激素依賴性患者則可能需長期小劑量口服激素維持治療，吸入糖皮質(zhì)激素不作為首選，單獨(dú)使用無臨床獲益[21]。抗真菌治療在急性期可減輕患者體內(nèi)真菌抗原對機(jī)體的刺激，有利于控制氣道和肺內(nèi)炎性反應(yīng)，并減少糖皮質(zhì)激素用量，首選伊曲康唑，成人患者用量為200 mg口服，2次/d，療程4～6個(gè)月。對于伊曲康唑無效的患者，可選用伏立康唑、泊沙康唑作為二線抗真菌治療。有文獻(xiàn)[22]提出，在降低血清曲霉菌IgE方面，泊沙康唑優(yōu)于其他三唑類。在本組13例患者中，有3例患者合并使用了伊曲康唑，10例患者單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素，臨床上均得到好轉(zhuǎn)，究其原因，我們推測是否抗真菌治療在ABPA治療中為糖皮質(zhì)激素的重要輔助手段而非必要措施？近年來有多位學(xué)者報(bào)道了奧馬珠單抗用于治療ABPA，可改善臨床癥狀，減少激素用量[23-29]。近期還有學(xué)者[30]發(fā)現(xiàn)了蜂膠提取物可用于治療ABPA。

ABPA是由真菌過敏引起的終身疾病，雖然對初始治療的反應(yīng)很好，但在ABPA患者中有很高的復(fù)發(fā)性加重傾向[3]。其復(fù)發(fā)率可達(dá)48%[1]，故定期隨訪具有重要意義。ABPA患者開始治療后，應(yīng)每6周隨訪1次，定期復(fù)查血清TIgE、EOS、胸部CT等，如果TIgE較基線水平升高2倍以上，即便沒有出現(xiàn)臨床癥狀或新發(fā)肺部浸潤陰影，仍提示復(fù)發(fā)，需再次按急性發(fā)作規(guī)范治療。

綜上所述，ABPA發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，易導(dǎo)致誤診為肺癌、哮喘、結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等疾病，主要漏診原因是臨床醫(yī)生缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，對不合并哮喘的ABPA患者診斷率低，另一個(gè)原因是臨床醫(yī)生通常憑借是否存在EOS增加和血清IgE<1 000 U/mL來排除ABPA[2]。當(dāng)患者出現(xiàn)咳喘癥狀伴有胸部CT中心性支氣管擴(kuò)張、黏液栓塞等表現(xiàn)時(shí)，需考慮到ABPA的可能，盡早完善血清TIgE、曲霉sIgE、EOS等檢查進(jìn)一步明確。ABPA患者常伴外周血CEA升高，考慮與氣道內(nèi)慢性炎癥相關(guān)，需與肺部惡性腫瘤相鑒別。近年來，由于抗生素、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用及診斷水平的提高，ABPA發(fā)生率呈升高趨勢，提高對該疾病的認(rèn)識有助于早診斷，早治療，減少并發(fā)癥，改善患者預(yù)后。