馬興龍， 唐洪波， 付磊， 楊陽， 謝鵬

遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(遵義市第一人民醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科(貴州遵義 563002)

膿毒癥是創(chuàng)傷、休克、感染等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，特別是嚴(yán)重膿毒癥，如彌散性血管內(nèi)凝血、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征等，常導(dǎo)致患者預(yù)后不良。每年全球新增數(shù)百萬膿毒癥患者，其中1/4(或更多)的患者死亡[1]。進(jìn)一步了解膿毒癥的詳細(xì)發(fā)生機(jī)制、發(fā)展規(guī)律及影響預(yù)后的主要因素，尋找能夠準(zhǔn)確評估病情、判定療效及預(yù)后判斷的指標(biāo)仍是目前膿毒癥臨床及基礎(chǔ)研究中急需攻克的難題。脈搏指示連續(xù)心排血量(pulse-indicated continuous cardiac out put，PICCO)監(jiān)測技術(shù)是一種微創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)，該技術(shù)能夠同時監(jiān)測患者心功能與血流動力學(xué)變化的指標(biāo)[2]。研究表明，PICCO監(jiān)測指導(dǎo)膿毒癥患者的治療對縮短患者ICU住院時間，改善預(yù)后有很大意義[3]。而細(xì)胞因子一直是研究膿毒癥機(jī)制中的重要內(nèi)容，細(xì)胞因子的水平及其變化反映膿毒癥及膿毒性休克的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[4]。本研究通過膿毒癥患者PICCO指標(biāo)與外周血細(xì)胞因子的監(jiān)測，分析PICCO指標(biāo)及外周血細(xì)胞因子的動態(tài)變化與患者預(yù)后的相關(guān)性，探討PICCO指標(biāo)與外周血細(xì)胞因子的監(jiān)測在膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(遵義市第一人民醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科2015年10月至2017年10月收治膿毒癥患者46例作為研究組，男31例，女15例；年齡32～75歲，平均(48.15±10.32)歲。其中重癥肺炎21例，腹腔感染孔11例，急性重癥胰腺炎5例，血流感染3例，多發(fā)傷2例，其他4例。46例病例中死亡9例，存活37例，病死率達(dá)19.6%。同期選擇10例健康體檢者作為對照組，其中男6例，女4例；年齡27～52歲，平均(31.53±4.13)歲。該研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組患者年齡、性別比等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可對比性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入選標(biāo)準(zhǔn)：所有研究組病例均符合《第三屆國際膿毒癥與膿毒癥休克定義共識Sepsis 3.0》更新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，同時達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，APACHE Ⅱ評分>8分的膿毒癥患者；入院時間>72 h、年齡≥18歲、病歷資料完整、臨床結(jié)局原因詳細(xì)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：患病前存在原發(fā)性心肺功能疾病如心肌梗死、風(fēng)濕性心臟病、心內(nèi)解剖分流疾病、肺心病、肺癌等，既往嚴(yán)重肝腎功能不全疾病，過敏體質(zhì)或有過敏癥狀者，血液凈化治療，住院期間放棄治療；存在中心靜脈置管禁忌證；住院時間<72 h；死因不詳或病歷資料殘缺，手術(shù)后患者，孕婦。(3)對照組符合國際衛(wèi)生組織關(guān)于健康定義的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法 研究組患者均進(jìn)行PICCO監(jiān)測，按照《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》進(jìn)行治療[6]，包括對其原發(fā)病進(jìn)行積極治療及充分補(bǔ)液、抗感染、營養(yǎng)支持、對癥等治療。

1.4 主要設(shè)備 PICCO連續(xù)心排量檢測儀及導(dǎo)管(德國PULSION Medical Systems AG 公司PC8500型)。

1.5 研究方法 (1)46例膿毒癥患者入ICU后，進(jìn)行PICCO監(jiān)測，包括心排血指數(shù)(cardiac index，CI)、血管外肺水指數(shù)(extravascularlung water index，EVLWI)、體循環(huán)阻力指數(shù)(system vascular resistance index，SVRI)，經(jīng)股動脈置入 PICCO導(dǎo)管，連接PICCO監(jiān)測系統(tǒng)，經(jīng)頸內(nèi)靜脈注入15～20 mL冰0.9%氯化鈉注射液，注入3次取平均值，每次注入間隔在90 s以上。采集入組患者0、24、48 h血流動力學(xué)各項參數(shù)數(shù)據(jù)。(2)入組患者分別于入院第0、24、48 h各采集靜脈血1次5 mL，置4℃ 3 h，吸取血清置-80℃保存?zhèn)錂z。對照組采集空腹采集靜脈血1次5 mL。采用雙抗夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測各指標(biāo)，血清檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10、高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box-1，HMGB-1)，所有檢測均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。人TNF-α、IL-6、IL-10、HMGB-1檢測試劑盒均購自Thermo Fisher Scientific公司。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；本文涉及統(tǒng)計學(xué)方法有：獨(dú)立樣本t檢驗、重復(fù)測量資料方差分析及兩兩比較、logistic回歸。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組外周血細(xì)胞因子水平比較 膿毒癥患者細(xì)胞因子水平顯著高于與健康人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

2.2 死亡組與存活組膿毒癥患者外周血細(xì)胞因子比較 膿毒癥患者分為死亡與存活兩組，其中死亡組9例，存活組37例。將死亡組與存活組進(jìn)行比較，死亡組外周血中TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB-1水平高于存活組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)時間TNF-αIL-6IL-10HMGB-1研究組460 h0.27±0.02?27.32±0.89?42.32±0.56?4.36±0.45?24 h0.33±0.03?35.25±0.58?56.25±0.85?7.12±0.77?48 h0.42±0.03?49.36±0.65?71.32±0.68?9.12±0.56?對照組100.11±0.0312.62±0.2524.35±0.422.94±0.63

*與對照組比較P<0.01

組別 例數(shù)時間TNF-αIL-6IL-10HMGB-1死亡組90 h0.29±0.0236.42±0.7856.44±0.395.09±0.2924 h0.34±0.0247.33±0.4969.28±0.598.02±0.6848 h0.49±0.0358.75±0.4980.24±0.459.95±0.53存活組370 h0.21±0.03?22.35±0.48?36.25±0.19?3.86±0.25?24 h0.29±0.03?31.05±0.72?51.32±0.15?6.77±0.32?48 h0.38±0.02?42.55±0.63?62.33±0.49?8.63±0.64?

*與死亡組同時間點(diǎn)比較P<0.05

2.3 死亡組與存活組患者PICCO監(jiān)測指標(biāo)CI、EVLWI、SVRI比較 死亡組CI水平低于于存活組、EVLWI水平高于存活組，各時間點(diǎn)組間差有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，入院48 h的組間差更加顯著(P<0.01)，而SVRI 水平與存活組比較，組間差無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

組別 例數(shù)時間CI[L/(min·m2)]EVLWI(mL/kg)SVRI[d/(s·m2·cm5)]死亡組90 h2.5±0.515.3±5.31 236.2±423.224 h2.3±0.416.7±6.21 126.3±411.848 h2.2±0.417.1±6.8908.2±360.2存活組370 h2.9±0.6?13.2±4.2?1 224.6±405.324 h3.1±0.6?11.3±3.5?1 231.2±415.948 h3.5±0.7??9.8±3.1??1 241.3±402.6

與死亡組同時間比較*P<0.05，**P<0.01

2.4 膿毒癥患者死亡危險因素分析 對死亡組與存活組治療48 h后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，單因素分析結(jié)果顯示兩組CI、EVLWI、IL-6、IL-10和HMGB-1比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對有統(tǒng)計學(xué)意義指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析后顯示，CI、EVLWI、IL-10、HMGB-1是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 膿毒癥患者死亡危險因素多因素分析

3 討論

膿毒癥的主要致病原因是身體受到感染之后，炎性反應(yīng)呈級聯(lián)式放大，一旦患者發(fā)生全身性炎性反應(yīng)與代償性抗炎反應(yīng)紊亂，可以導(dǎo)致其體內(nèi)的環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞，出現(xiàn)組織損傷，最終出現(xiàn)多種器官的功能衰竭[7]。因此準(zhǔn)確評估膿毒癥患者的病情及預(yù)測患者的預(yù)后對于患者治療方案的調(diào)整和改善預(yù)后有重要的意義。

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者容易出現(xiàn)心功能異常，研究表明超過50%的膿毒性休克患者并發(fā)不同程度的心功能異常[8]，因此心功能的監(jiān)測在膿毒癥的診療中非常重要。PICCO監(jiān)測技術(shù)是一種將肺熱稀釋法與動脈脈搏波形分析技術(shù)結(jié)合起來的技術(shù)，可監(jiān)測心排血量、血管外肺水、體循環(huán)助力等數(shù)據(jù)，避免患者產(chǎn)生心臟負(fù)荷過重、組織的水腫等情況[9]，對膿毒癥的病情評估、治療方案的調(diào)整、預(yù)后的判斷等均具有較高的實用價值。PICCO監(jiān)測創(chuàng)傷小、監(jiān)測指標(biāo)多、并發(fā)癥少，可監(jiān)測心臟功能和血流動力學(xué)變化指標(biāo)，因此已廣泛應(yīng)用于ICU重癥患者的監(jiān)測[8，10]。研究表明細(xì)胞因子特別是炎癥細(xì)胞因子在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局中具有極其重要的作用，炎癥細(xì)胞因子的水平及其變化可反映膿毒癥及嚴(yán)重膿毒性的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的一定規(guī)律。鑒于細(xì)胞因子和PICCO監(jiān)測指標(biāo)在膿毒癥中重要作用，本研究同時對膿毒癥患者的細(xì)胞因子和PICCO監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，旨在更加準(zhǔn)確地評估病情，提高評估指標(biāo)的敏感度和特異度。

本次研究顯示膿毒癥患者的細(xì)胞因子水平(TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB-1)明顯高于正常人，可反映出疾病的狀態(tài)。動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，從患者入院后細(xì)胞因子水平呈上升或高水平的狀態(tài)，說明炎癥反應(yīng)為一個持續(xù)性狀態(tài)，符合膿毒癥患者炎癥細(xì)胞因子的變化情況。死亡組與存活組比較研究表明，雖然兩組均有升高，但死亡組的細(xì)胞因子水平明顯高于存活組。多項國內(nèi)外研究顯示，膿毒癥患者TNF-α、 IL-6、IL-10等炎癥因子的水平與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[11-14]。這與本研究結(jié)論相似，因此促炎細(xì)胞因子的水平對預(yù)測患者的預(yù)后有一定的價值。有研究顯示，膿毒癥患者HMGB-1升高時間較晚[15]，與本研究不同，考慮與患者入院時間較晚及受到其他疾病影響因素有關(guān)。

本研究通過PICCO監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，死亡組的CI、EVLWI與存活組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，CI的大小反映了膿毒癥患者心功能的損害程度，CI越低，說明心臟泵血功能越差，預(yù)后不佳[16]。EVLWI的增高表明肺水腫的發(fā)生及肺泡毛細(xì)血管損傷，提示膿毒癥對肺部損害較重，而肺部的損害可加重心臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，增加了膿毒癥的病死率。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)治療48 h后，死亡組的CI、EVLWI與存活組的差異性更加明顯(P<0.01)，說明治療后CI、EVLWI無改善，死亡風(fēng)險性更高，提示PICCO指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測對預(yù)測患者的預(yù)后有較大的價值。

膿毒癥發(fā)生時，TNF-α、IL-1β通過與其他的促炎因子、脂質(zhì)介質(zhì)、活性氧等，對心肌產(chǎn)生負(fù)性作用，導(dǎo)致心肌損傷的發(fā)生，最終出現(xiàn)心功能障礙[17]。而心肌損害的程度直接關(guān)系到CO的變化，導(dǎo)致CO的下降。唐甜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB-1等炎癥因子在膿毒癥ARDS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用[18]。因此膿毒癥患者的炎癥因子水平與PICCO監(jiān)測指標(biāo)之間存在有一定的相關(guān)性，故在本研究還發(fā)現(xiàn)CI、EVLWI、IL-10及HMGB-1是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立影響因素，而其他指標(biāo)未構(gòu)成獨(dú)立危險因素，考慮可能與其他指標(biāo)受到原發(fā)疾病、合并器官功能損害程度不同等干擾因素較多有關(guān)。因此將炎癥因子水平與PICCO監(jiān)測指標(biāo)相結(jié)合可更好地評估膿毒癥患者的預(yù)后。膿毒癥的心肌功能損害是多種因素引起的，細(xì)胞因子在其中所起的作用程度還需要進(jìn)一步的研究。

但是本研究由于條件所限，所納入的樣本數(shù)量比較少，同時由于PICCO為有創(chuàng)操作，費(fèi)用增加，選擇病例上存在一定的局限性。PICCO操作的規(guī)范性等因素也會對監(jiān)測結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，各項指標(biāo)受到治療藥物的干擾，其結(jié)果可能存在一定偏倚。故仍需設(shè)計完善的多中心的大規(guī)模隨機(jī)對照研究，對本研究的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的討論。

綜上所述，同時對膿毒癥患者的細(xì)胞因子和PICCO監(jiān)測指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測，對膿毒癥患者的治療及預(yù)后評估有較好的指導(dǎo)價值，有助于提升患者搶救成功率，值得在臨床范圍內(nèi)進(jìn)行推廣。