莫建明，徐平，唐安玨，李為，宋衛(wèi)東

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）導致的睡眠片段化以及夜間低氧是降低睡眠質量、引起大腦功能障礙的主要原因［1-2］，其直接影響機體的記憶力及注意力，從而降低工作、學習效率，甚至影響人們的正常生活［3-4］。睡眠紡錘波是非快速眼動睡眠（NREM）期的主要組成部分，參與外界干擾感覺信號的處理，抑制侵入性刺激，從而保持NREM期睡眠的連續(xù)性［5］。另外，睡眠紡錘波在睡眠相關的腦功能中發(fā)揮了重要作用，如記憶的鞏固和學習認知過程［6］，因此被作為OSAHS患者腦功能障礙的敏感性電生理指標［7-8］。

既往研究顯示，快波（≥ 12 Hz）和慢波（＜12 Hz）在睡眠中具有不同的功能特性，均參與大腦功能的學習和記憶，其中以θ波（4.0～8.0 Hz）和 α 波（8.1～12.0 Hz）的作用最為顯著［9-10］。另外快波睡眠期，即快速眼動睡眠（REM）期時間長短與人體的學習記憶鞏固關系密切。既往研究表明，REM期睡眠時間隨年齡的增長而縮短，新生兒的REM期睡眠時間約占睡眠總時間的50%，而青春期后趨于穩(wěn)定，約占睡眠總時間的20%［11］。最近的研究結果表明，睡眠紡錘波與REM期睡眠時間的改變可能與各種腦功能障礙有關，如年齡相關的變化、精神疾病以及OSAHS等［11-12］。

OSAHS是一種常見的睡眠障礙，在肥胖人群和年長人群中更為常見。年長患者更容易出現(xiàn)睡眠結構的變化和認知功能下降。因此，本研究對67例確診重度OSAHS的年輕患者（18～40歲，n=34）和年長患者（41～65歲，n=33）的睡眠腦電波（EEG）進行分析，選取θ波、α波以及REM期睡眠時間為對比指標，以此了解兩組患者腦電生理指標的差異，進一步為大腦可塑性變化提供重要信息，指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究標準 納入標準：（1）經(jīng)多導睡眠監(jiān)測系統(tǒng)（PSG）進行整晚連續(xù)監(jiān)測（睡眠總時間≥7 h），參照中華醫(yī)學會《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［13］，符合重度OSAHS伴夜間重度低氧血癥〔呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥30次/h，血氧飽和度（SpO2≤8%）〕的診斷標準；（2）年齡18～65歲；（3）精神行為能力正常。排除標準：（1）合并其他睡眠障礙疾?。唬?）合并慢性或嚴重心肺疾??；（3）合并焦慮抑郁癥、腦血管疾病、癡呆或精神障礙性疾病；（4）接受過持續(xù)正壓通氣（CPAP）或手術治療；（5）服用精神類及鎮(zhèn)靜類藥物；（6）有吸煙史、酗酒史。

1.2 一般資料 選取2017年6月—2018年3月在北京大學深圳醫(yī)院睡眠呼吸障礙疾病診療中心確診的67例重度OSAHS患者。依據(jù)我國最新的年齡劃分標準［14］將患者分為年輕組（18～40歲，n=34）和年長組（41～65歲，n=33）。年輕組中男32例，女2例；年長組中男33例，女0例。本研究已通過北京大學深圳醫(yī)院倫理委員會審核，患者均對本研究知情同意。

1.3 方法

1.3.1 睡眠相關數(shù)據(jù)和腦電信號采集及預處理根據(jù)國際10/20系統(tǒng)安裝頭皮電極，使用澳大利亞Compumedics E-Series多導睡眠監(jiān)測系統(tǒng)采集睡眠相關數(shù)據(jù)，包括NREM期和REM期睡眠時間、AHI、夜間最低SpO2（LSpO2）和睡眠有效率。采集腦電信號時，電極與頭皮之間電阻＜4 Ω，濾波頻率范圍為0.3～70.0 Hz。優(yōu)先選取中央?yún)^(qū)C4通路信號分析，如果C4通路信號缺失或信號質量欠佳，則選取中央?yún)^(qū)C3信號通路代替。根據(jù)睡眠分期，分別于NREM期（N1、N2、N3）各取10段（10 s/段）的腦電頻率進行分析。腦電信號經(jīng)監(jiān)測系統(tǒng)分析軟件去除眼電、肌電及心電的干擾，并使用50 Hz陷波器濾除工頻干擾。

本研究價值：

（1）本研究應用快速傅里葉變換（FFT）分別計算及轉換各睡眠腦電波（EEG）的頻率，使常規(guī)的腦電波檢測結果從圖形轉化成數(shù)字，方便臨床進行數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計分析，并提出了腦電能量密度這一個可比較的量化指標，這在國內外均屬于較新的試驗方法。

（2）莫建明等研究結果顯示，重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的年輕患者與年長患者的EEG存在明顯差異，年長患者N1期、N2期睡眠時間較長，而N3、快速眼動睡眠（REM）期睡眠時間較短；與年輕患者相比，年長患者NREM期的δ波、N3期的θ波和α波均減少，而NREM期的β波卻明顯增加。這些EEG的改變導致了重度OSAHS的年長患者深睡眠時間減少，而淺睡眠時間增加，外界的刺激及間歇性低氧更容易導致覺醒，直接導致睡眠片段化增加。

（3）本研究為回顧性研究，其存在固有的局限性，例如OSAHS患病時間的影響因素沒有排除。但是，OSAHS的患病時間不會顯著影響目前的研究結果，因為本研究中分析的所有數(shù)據(jù)是用于診斷的基線評估。而OSAHS的患病時間對神經(jīng)突觸可塑性的影響將會是本課題組后續(xù)研究的一個主題。

1.3.2 腦電能量密度計算 根據(jù)腦電頻率范圍，選取δ 波（0.5～4.0 Hz）、θ 波（4.0～8.0 Hz）、α 波（8.0～12.0 Hz）和 β 波（12.0～30.0 Hz）作為分析指標，應用快速傅里葉變換（FFT）分別計算兩組患者在NREM期的腦電能量密度［15-16］。

1.4 觀察指標 比較兩組患者年齡、AHI、LSpO2、睡眠有效率，N1期、N2期、N3期、REM期睡眠時間占總睡眠時間百分比，NREM期各波腦電能量密度，并分析兩組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時間和睡眠有效率與AHI的相關性。其中NREM期各波腦電能量密度為N1期、N2期、N3期各波腦電能量密度之和。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者年齡、AHI、LSpO2、睡眠有效率及N1期、N2期、N3期、REM期睡眠時間占總睡眠時間百分比比較 兩組患者AHI、LSpO2、睡眠有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；年長組患者年齡及N1期、N2期睡眠時間占總睡眠時間百分比大于年輕組，年長組患者N3期、REM期睡眠時間占總睡眠時間百分比小于年輕組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 兩組患者NREM期各波腦電能量密度比較 年長組患者N1期、N2期、N3期δ波腦電能量密度均低于年輕組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者N1期、N2期θ波腦電能量密度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；年長組患者N3期θ波腦電能量密度低于年輕組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者N1期α波腦電能量密度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；年長組患者N2期、N3期α波腦電能量密度低于年輕組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。年長組患者N1期、N2期、N3期β波腦電能量密度均高于年輕組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 分析兩組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時間和睡眠有效率與AHI的相關性 年輕組患者REM期睡眠時間為（66.3±5.2）min，年長組患者為（49.1±3.7）min。年輕組患者NREM期δ波、θ波、α波腦電能量密度及REM期睡眠時間、睡眠有效率與AHI呈負相關（P＜0.05）；年輕組患者NREM期β波腦電能量密度與AHI無直線相關關系（P＞0.05）。年長組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時間和睡眠有效率與AHI無直線相關關系（P＞0.05，見表3）。

3 討論

人體睡眠主要由W期、NREM期和REM期組成，其中REM期約占總睡眠時間的20%，而NREM期又分為N1、N2和N3期，其中N1占總睡眠時間的5%～10%，N2占 50%～60%，N3占 15%～20%［17］。 所 以， 正 常人的睡眠時間N1最短，N2最長，而N3和REM期相近。本研究觀察了年輕和年長的重度OSAHS患者睡眠EEG的特征差異，從表1中可以發(fā)現(xiàn)，在AHI和夜間LSpO2相似的情況下，年輕組患者的睡眠結構分期（N1＜N3≈REM＜N2）較年長組的睡眠結構分期（N3≈REM＜N1＜N2）更接近正常人群。年長組患者N1、N2期睡眠時間長于年輕組，年長組患者N3、REM期睡眠時間短于年輕組，表明年長組患者N1期和N2期睡眠時間增加明顯，相對應的N3期和REM期睡眠時間明顯減少，說明重度OSAHS的年長患者深睡眠減少，而淺睡眠增加，對外界的刺激及低氧更容易引起反應，導致覺醒。因此筆者推斷，隨著年齡的增大，重度OSAHS患者更容易合并入睡困難和更難維持整晚睡眠。

表3 兩組患者NREM期各波腦電能量密度、REM期睡眠時間和睡眠有效率與AHI的相關性Table 3 Correlation of brain energy density of NREM stage，REM stage，sleep efficiency with AHI between two groups of patients

通過比較C4/C3通路的腦電能量密度，本研究發(fā)現(xiàn)年輕組患者δ波、θ波和α波在NREM期，特別是在N2、N3期，均較年長組要明顯活躍，而年長組的β波在NREM期明顯增加，說明隨著患者年齡的增大，重度OSAHS對NREM抑制更為明顯。相對于年長組患者，重度OSAHS對年輕組患者腦電能量密度和睡眠分期的影響較少。國內外相關研究顯示，年長患者NREM期的β波活動增加，而δ波活動相對減少［15，18-19］，本研究結果與之一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年輕組患者NREM期δ波、θ波、α波腦電能量密度和REM期睡眠時間及睡眠有效率均與AHI呈負相關，但年長組患者的上述指標與AHI則無直線相關關系。這可能因為OSAHS更容易引起年長患者機體的體液和神經(jīng)內分泌反應，使組織細胞代謝異常，導致腦血管內皮損傷和腦神經(jīng)細胞形態(tài)、結構發(fā)生變化［20-21］，形成多因素參與的大腦功能障礙，而并非單一的睡眠片段化影響。既往研究表明，REM期睡眠在學習過程起鞏固記憶作用，而NREM期的θ波和α波在大腦的認知功能方面具有重要影響［22］。本研究結果說明了年長的重度OSAHS患者更容易發(fā)生睡眠片段化，而頻繁的睡眠片段化可導致微覺醒及淺睡眠的增加，抑制了NREM期的θ波和α波形成，同時導致REM期睡眠時間減少。因此，越嚴重的OSAHS對大腦學習記憶認知功能損害越明顯，從而更容易發(fā)生癡呆。

另外，現(xiàn)已知道睡眠紡錘波與大腦神經(jīng)突觸改變和長時程增強作用有關。在額葉皮質區(qū)占主導地位的是慢波（＜12.0 Hz），其起源于內側額葉區(qū)域，與額上回的激活有關。相比之下，快波（≥12.0 Hz）占主導地位的是在中央?yún)^(qū)和頂區(qū)，其起源于楔前葉區(qū)域，并與海馬的激活有關。而內側額葉皮質則是參與感覺和運動處理的腦區(qū)。國內外一些研究已經(jīng)證實了NREM和認知表現(xiàn)之間的關聯(lián)，而REM則在視覺運動和動作序列的學習過程中起鞏固作用［23-24］。大腦功能損害是OSAHS最主要的并發(fā)癥之一，嚴重的睡眠呼吸事件和夜間低氧，可導致患者學習效率減退、記憶力下降甚至認知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，年輕組患者NREM期（δ波、θ波和α波）腦電能量密度、REM期睡眠時間，均與AHI呈負相關，可能是由于OSAHS的睡眠片段化激活了大腦可塑性代償機制，使損害處于大腦的代償范圍。而年長患者由于隨年齡的增長神經(jīng)突觸可塑性降低，使大腦代償能力下降，因此，大腦對OSAHS引起的睡眠結構改變未能做出足夠的代償反應。此外，年長患者神經(jīng)突觸可塑性的下降，也可能是由于其與年輕患者相比，OSAHS患病時間相對較長。因為OSAHS可引起大腦功能異常，如腦血管功能障礙影響大腦的可塑性。

表1 兩組患者年齡、AHI、LSpO2、睡眠有效率及N1期、N2期、N3期、REM期睡眠時間占總睡眠時間百分比比較（x±s）Table 1 Comparison of mean age，AHI，LSpO2，sleep efficiency，and percentages of sleep time during N1，N2，N3，and REM stage in the total sleep time between two groups of patients

表2 兩組患者NREM期各波腦電能量密度比較（x±s，μV2/Hz）Table 2 Comparison of EEG energy density in NREM stage between two groups of patients

綜上所述，重度OSAHS年長患者N1期、N2期睡眠時間較長，而N3期、REM期睡眠時間較短；且其NREM期δ波腦電能量密度較低，N3期θ波和α波腦電能量密度也較年輕患者低，而NREM期β波腦電能量密度卻明顯增加。通過這些EEG數(shù)據(jù)，本研究認為重度OSAHS年長患者深睡眠時間減少，而淺睡眠時間增加，外界的刺激及間歇性低氧更容易導致覺醒，直接導致睡眠片段化增加。另外，年輕組患者NREM期δ波、θ波、α波腦電能量密度和REM期睡眠時間及睡眠有效率均與AHI呈負相關，但年長患者的上述指標與AHI則無直線相關關系。由此，本研究認為OSAHS對年輕患者大腦損害的可逆性更強，通過治療降低AHI，可以更有效地改善甚至逆轉大腦功能障礙。相對而言，年長患者則更容易合并認知功能障礙，因為其大腦代償能力的降低可能部分反映在OSAHS的嚴重程度（AHI）、NREM期的腦電能量（δ波、θ波和α波）。因此，隨著患者年齡增大，OSAHS的治療效果變差，所以早期發(fā)現(xiàn)及治療尤為重要。此外，本研究結果部分支持了睡眠紡錘波可能是OSAHS患者腦突觸可塑性的神經(jīng)生理學標志。

作者貢獻：莫建明進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻收集與整理，撰寫論文；李為進行資料收集、整理；唐安玨、宋衛(wèi)東進行論文的修訂，英文的修訂；徐平負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。