李立卓 鄭 梅 李卓偉 彭文華 趙清珍 甄宇治

(1 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)一科，石家莊市 050031，電子郵箱：doctorlilizhuo@126.com；2 河北省石家莊市第一醫(yī)院心內(nèi)三科，石家莊市 050011；3 河北遠征藥業(yè)有限公司，石家莊市 050000； 4 中日友好醫(yī)院心內(nèi)科，北京市 100029)

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow,CSF)現(xiàn)象由Tambe等首次提出[1]。隨著冠狀動脈造影的普及，CSF現(xiàn)象逐漸受到人們關(guān)注。目前CSF的發(fā)病機制尚未完全闡明。相關(guān)研究顯示CSF的發(fā)病可能與血管內(nèi)皮細胞受損和功能障礙、微血管功能障礙、內(nèi)皮活化及炎性反應(yīng)、基因變異等有關(guān)[2-8]。Beltrame等[9]報告CSF可以導(dǎo)致心肌血流灌注不足，急性冠狀動脈綜合征，甚至是急性心肌梗死，早期治療CSF對預(yù)防相關(guān)心血管疾病有重要意義。本研究比較不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾治療CSF的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年11月至2017年9月因胸痛在我院住院，經(jīng)冠狀動脈造影診斷為CSF的102例患者為研究對象，患者均經(jīng)冠狀動脈造影，圖像采集速度為30幀/s，采用校正的心肌梗死試驗性溶栓療法(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)幀數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)計數(shù)，以CTFC>27幀定義為CSF[10]。納入標準：經(jīng)冠狀動脈造影證實無明顯冠狀動脈狹窄，任何一支或數(shù)支冠狀動脈血流符合CSF定義標準。排除標準：排除痛風(fēng)、外周血管疾病、瓣膜病、先天性心臟病、肺栓塞、心肌病、心力衰竭、肝肺腎功能不全、感染、近期外科手術(shù)、腫瘤、結(jié)締組織疾病及近期使用降脂藥的患者。其中男性76例，女性26例，年齡33～70(55.1±9.9)歲。將患者按隨機數(shù)字表法隨機分為對照組、常規(guī)組和強化組，每組34例，3組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，并已取得研究對象知情同意。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法 3組患者均給予阿司匹林(廠家：拜耳醫(yī)藥保健公司，批號：J20130078)100 mg/次，1次/d，口服；常規(guī)組給予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，批號：H20051408)20 mg/次，睡前服用，法舒地爾(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批號：H20040356)60 mg/次，1次/d，靜脈滴注；強化組給予阿托伐他汀40 mg/次，睡前服用，法舒地爾60 mg/次，1次/d，靜脈滴注。法舒地爾注射液配置：將60 mg法舒地爾溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中。共治療2周。如治療期間出現(xiàn)肌痛或肌病，或肌酸激酶、肌酸激酶同工酶>3倍正常參考值上限、或ALT、AST>3倍正常參考值上限等嚴重不良反應(yīng)，則停藥觀察或減量。

1.3 觀察指標

1.3.1 生化指標：治療前及治療后2周采集血清檢測超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1、一氧化氮水平。hs-CRP采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號：Beckman JX-20)檢測，試劑盒購自江蘇寶萊生物科技有限公司(批號：MM-0900H2)；血清TNF-α、IL-1水平應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒分別購自北京義翹神州科技有限公司(批號：KIT10602)、上海邦奕生物科技有限公司(批號：BYE10294)；血清一氧化氮水平采用硝酸還原酶法測定，試劑盒購自南京建成生物工程研究所(批號：A012-1-1)。

1.3.2 臨床療效：治療后2周評價3組患者的療效。顯效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>80%；有效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%；無效，心絞痛程度以及發(fā)作頻率無改善?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用單因素方差分析；兩兩比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者總有效率比較 3組患者總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.722,P=0.003)，其中強化組、常規(guī)組總有效率均高于對照組(均P<0.05)，但常規(guī)組與強化組總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 3組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較 治療前，3組hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，強化組及常規(guī)組hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均較治療前及對照組降低，一氧化氮水平較治療前及對照組升高(均P<0.05)。見表3。

表2 3組患者總有效率比較[n(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05。

表3 3組患者治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較(x±s)

組別nIL-1(pg/mL)治療前治療后t值P值一氧化氮(μmol/L)治療前治療后t值P值對照組3444.372±8.52643.543±7.896 0.416 0.67931.225±6.37832.675±5.892 0.974 0.334常規(guī)組3443.817±7.67536.125±8.374a3.949<0.00132.214±6.08738.217±6.912 a3.801<0.001強化組3444.146±7.79134.512±8.241a4.953<0.00131.427±6.73437.783±7.241a3.748<0.001 F值0.04111.8100.2327.181P值0.959<0.0010.7980.001

注：與對照組比較，aP<0.05。

3 討 論

Rho激酶是最早發(fā)現(xiàn)的Rho效應(yīng)物，廣泛分布于哺乳類動物的組織細胞中，是具有信息傳導(dǎo)和分子開關(guān)功能的信號多肽[11]。大量的研究表明，在分子水平上，Rho激酶可以上調(diào)促炎因子及氧化應(yīng)激因子的表達，促進血栓形成，下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，參與多種心血管疾病的病理過程，與動脈粥樣硬化、血管痙攣、心肌梗死、心力衰竭等重要心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12-14]。法舒地爾是Rho激酶的特異性抑制劑，競爭Rho激酶催化區(qū)的三磷酸腺苷結(jié)合位點，通過競爭性拮抗作用抑制Rho激酶的活性及其mRNA的過度表達，進而阻斷Rho激酶所介導(dǎo)的病理過程。研究顯示法舒地爾可以抑制內(nèi)皮Rho激酶活性，增加磷脂酰肌醇3-激酶活性，從而增加一氧化氮生成[15]。法舒地爾還能夠改善高膽固醇血癥所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能異常[16]，可以通過抑制核因子和IL-8，從而減少TNF-α和IL-1產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)[17]。在結(jié)扎了冠狀動脈的小鼠心肌梗死模型中，小鼠左心室纖維化、肥大，機體存在炎癥反應(yīng)，Rho激酶活性增強，給予法舒地爾干預(yù)后缺血區(qū)心肌中的炎性細胞因子(如轉(zhuǎn)化生長因子β2和β3)的表達受到抑制[18]。

他汀類藥物除了調(diào)脂作用外，還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能等作用[19-20]。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類的多效性是通過抑制膽固醇生物合成過程中類異戊二烯介質(zhì)的合成，阻止Rho激酶的激活，抑制了Rho激酶的信號途徑而實現(xiàn)的[21]。而CSF與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)。Rho激酶抑制劑聯(lián)合他汀類藥物治療CSF可以抑制Rho激酶活性，改善內(nèi)皮功能和抗炎癥反應(yīng)，具有協(xié)同性。

本研究結(jié)果顯示，治療后，強化組及常規(guī)組hs-CRP、TNF-α、IL-1水平均較治療前及對照組降低，一氧化氮水平較治療前及對照組升高，且強化組、常規(guī)組總有效率均高于對照組(P<0.05)，提示阿托伐他汀聯(lián)合法舒地爾可抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能障礙，進一步改善CSF患者的臨床癥狀。但該效果并未隨著阿托伐他汀劑量的增加而增強。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，法舒地爾聯(lián)合常規(guī)劑量阿托伐他汀治療CSF即可以抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能障礙。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，臨床療效及治療的相關(guān)機制尚需進一步研究。