姚晶 沈鑫 顧凱侃 李智紅 韓志英 張懷慶 沈冰

兒童及學校結核病嚴重危害兒童青少年的健康，加強及重視兒童、學生結核病的發(fā)現(xiàn)和管理對于全球結核病的防控具有重要的意義。

全球兒童結核病疫情現(xiàn)狀

一、全球兒童結核病發(fā)病情況

世界衛(wèi)生組織(WHO)認為兒童結核病可反映某一地區(qū)或國家近期結核分枝桿菌感染現(xiàn)狀，并可作為遠期結核病疫情的預測指標。2017年WHO[1]全球結核病報告顯示：2016年全球報告登記的新發(fā)結核病患者為630萬例，占估算新發(fā)患者總例數(shù)的61%(1040萬)，說明仍有部分患者未被登記或發(fā)現(xiàn)。2006—2016年結核病平均發(fā)病率以每年1.4%的速度下降。報告估算0～14歲兒童結核病約為100萬例，占新發(fā)患者總例數(shù)的10%，因結核病死亡的兒童約為25.3萬例。WHO報告顯示，全球兒童結核病發(fā)病主要區(qū)域(按WHO地區(qū)組織劃分)為：東南亞區(qū)域(35%)、非洲區(qū)域(30%)及西太平洋區(qū)域(20%)。

由于兒童結核病診斷困難，以及在公共衛(wèi)生中受重視程度不高等因素，導致其確切的患病率難以評估。從2012年開始，WHO[2]首次在全球結核病報告中對兒童結核病的流行狀況進行了報道和估計，2011年全世界范圍內有870萬例新發(fā)結核病患者，其中病死率接近16%，15歲以下的兒童新發(fā)患者例數(shù)約為50萬例，病死率約為13%。此后每一年的全球結核病報告中均納入了對兒童結核病流行狀況的報道。2012年全球15歲以下兒童新發(fā)結核病患者約為53萬例，死亡約7.4萬例[3]，2013年全世界兒童的新發(fā)結核病患者約有55萬例，死亡患者為8萬例左右[4]。在年齡小于12歲的結核病患兒中，大約95%為涂陰患者，而WHO報告的根據(jù)年齡分層的涂陽患者，很有可能低估了兒童結核病的實際患病例數(shù)。若有良好的診斷和報告系統(tǒng)，預計在結核病流行區(qū)約有15%的結核病患者是15歲以下的兒童，兒童結核病的發(fā)病率甚至可以達到有記錄的成人患者例數(shù)的1/2[5]。從2015年開始，WHO[6]采用了新的兒童結核病估算方法，對未檢出和未上報的例數(shù)進行了校正，同時也結合了動態(tài)建模的估算數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)2014年兒童結核病新發(fā)患者達到100萬例，死亡患者約14萬例。發(fā)現(xiàn)兒童結核病患病例數(shù)的估算面臨著巨大挑戰(zhàn)，其中包括病原學確診困難、各國上報數(shù)據(jù)不完整、醫(yī)務人員對兒童結核病認識不足，以及統(tǒng)計學方法存在差異等，均有可能導致對兒童結核病患者的估算出現(xiàn)偏倚。從2014年開始，全球幾乎所有國家都開始按年齡分層進行數(shù)據(jù)上報，兒童結核病報告例數(shù)逐年上升。2014年共計上報兒童新發(fā)和復發(fā)結核病患者35.9萬例，但是這僅僅是WHO 2014年估算兒童結核病患者達100萬例的36%，進一步說明兒童結核病的發(fā)現(xiàn)和診斷能力需要進一步提升。

二、兒童潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)

免疫功能正常的成年人感染結核分枝桿菌后發(fā)生活動性結核病的概率為5%～10%，兒童的風險更高，<12個月的嬰幼兒感染者有高達40%發(fā)展為活動性結核病的可能性，1～2歲的兒童可能性為25%，年長兒童及青少年的風險為10%～15%[7]。目前，還沒有一個有效的工具用來評估全球LTBI的確切發(fā)生率，2017年WHO[1]全球結核病報告指出，全球約有900萬名結核病暴露的兒童，其中130萬名為5歲以下細菌學陽性的結核病暴露兒童。兒童結核病的主要傳染源為家庭中排菌的肺結核患者，且兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，因此，兒童接觸者是兒童結核感染、發(fā)病的高危人群。WHO[8]在2015版《潛伏結核感染管理指南》中指出，需進行LTBI系統(tǒng)檢查或預防性治療的高危人群包括家庭中密切接觸結核病患者的5歲以下兒童。2017年，對5歲以下兒童進行預防性治療的數(shù)量達到了29.2萬例，較2015年增長了3倍，但仍只占估算應接受預防性治療130萬例的23%。對于結核病高發(fā)病率的國家，WHO[9]于2018年發(fā)布的指南包括了一項新的建議，即考慮對家庭接觸且經(jīng)細菌學證實為肺結核患者的5歲或以上人群進行檢測和治療。這將大幅度增加滿足預防性治療條件的人數(shù)。WHO估計，2018—2022年全球5歲或以上人群中至少有3000萬名LTBI 者符合預防性治療的條件。目前，兒童LTBI的篩查和預防性治療還存在諸多問題，對高危人群選擇何種方法進行篩查，針對篩查結果該對哪些人群進行治療，以及治療方案的選擇等目前都尚無統(tǒng)一標準[10],仍需進一步探討和研究。

三、兒童耐藥結核病

由于兒童耐藥結核病大多數(shù)為原發(fā)性耐藥，主要由耐藥的成年人結核病患者傳染而來[11]。因此，隨著成年人耐藥結核病的增多，兒童耐藥結核病必將隨之增多。兒童結核病相關監(jiān)測數(shù)據(jù)的缺乏導致了全球兒童耐藥結核病狀況的不明朗，兒童結核病患者的樣本中細菌載量低，往往難以獲得細菌的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果，因此難以獲得兒童耐藥結核病的準確數(shù)據(jù)[12]。但目前越來越多的研究已經(jīng)開始關注兒童耐藥結核病。有研究發(fā)現(xiàn)，1994—2011年這17年間，全球85個國家上報給WHO的結核病監(jiān)測數(shù)據(jù)中至少有35個國家上報了兒童耐藥結核病及MDR-TB的情況[13]；對這些國家的數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，兒童和成年人結核病的耐藥情況基本相似。2011年，按照年齡分層計算，37個有詳細統(tǒng)計數(shù)據(jù)的國家中，兒童結核病耐藥率約為1%～13%[2]。也有專家估計，2011年耐藥結核病患者中兒童約占10%～20%，即每年大約有8萬例患兒為耐藥結核病[14-15]，其中大約4萬例為MDR-TB[16]。有學者對2012年前發(fā)表的研究論文進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)兒童結核病的耐多藥率為4%，其中東南亞地區(qū)兒童MDR-TB患者占全球的1/3[17]。2018年，Jenkins和Yuen[18]對兒童耐藥結核病進行估算，指出全球每年新增MDR-TB患兒約2.5萬～3.2萬例，實際患病例數(shù)可能是現(xiàn)有確診患者的12倍，存在大量MDR-TB患兒被漏診的問題。

現(xiàn)有確診患者數(shù)和實際MDR-TB患兒數(shù)有一定的差距，縮小這個差距需要加強和擴大結核病整體的檢測和藥敏試驗覆蓋范圍，開發(fā)更加便捷高效的快捷篩檢方法。為向各成員國專業(yè)技術人員通報如何提高對耐多藥/利福平耐藥結核病患者的治療和關懷，2018年7月，WHO召集獨立的專家小組對耐藥結核病治療的最新證據(jù)進行了薈萃分析，并于2018年12月更新了2018版耐多藥/利福平耐藥結核病治療指南，發(fā)布最新的治療方案，相信未來全球結核病控制能力將會越來越高。

我國兒童及學校結核病疫情現(xiàn)狀

一、我國兒童結核病發(fā)病情況

2016年我國(不包括“港澳臺”地區(qū)的數(shù)據(jù)，下同)0～14歲的兒童結核病發(fā)病患者為10萬例左右，占該年結核病總發(fā)病例數(shù)的11.17%(10/89.5萬)[1]。截至目前，我國一共有5次全國范圍的結核病流行病學調查,其中2010年的第五次結核病流行病學抽樣調查對象不包括15歲以下兒童。1979年15歲以下兒童結核感染率為8.8%，活動性肺結核患病率為241.7/10萬，兒童痰涂片抗酸桿菌陽性(涂陽)肺結核患病率為7.5/10萬。1984—1985年15歲以下兒童結核感染率為9.6%。1990年15歲以下兒童結核感染率為7.5%，活動性肺結核患病率為172.1/10萬；兒童結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性(菌陽)肺結核患病率為12.7/10萬，兒童痰涂片抗酸桿菌陽性(涂陽)肺結核患病率為7.5/10萬。2000年全國結核病流行病學調查顯示，我國兒童結核病的感染率為9.0%，活動性肺結核患病率為91.8/10萬，兒童結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性(菌陽)肺結核患病率為12.3/10萬，兒童痰涂片抗酸桿菌陽性(涂陽)肺結核患病率為6.7/10萬。結合2000年第五次全國人口普查數(shù)據(jù)，估計2000年約有2608.1萬例兒童感染結核病，活動性肺結核患兒約26.6萬例，菌陽肺結核患兒約3.6萬例，涂陽肺結核患兒約1.9萬例，分別占同期所有患者的4.5%、5.9%、1.8%、1.3%。對4次全國結核病流行病學數(shù)據(jù)進行比較發(fā)現(xiàn)，20余年間，我國兒童結核病感染率并沒有大幅下降，但兒童結核病患病率下降幅度較大，從241.7/10萬下降至91.8/10萬，年遞降率達到了13.6%，其中涂陽患病率年遞降率則只有0.07%，推測與我國結核病患兒的發(fā)現(xiàn)率不高有關[19]。劉二勇等[20]對2001—2010年全國肺結核報告發(fā)病資料進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)全國0～14歲兒童肺結核報告發(fā)病率從2001年的9.3/10萬降至2010年的4.0/10萬，但患病人數(shù)仍不容樂觀。此外，由于兒童結核病診斷困難、容易漏診，且上報數(shù)據(jù)中缺乏肺外結核的數(shù)據(jù)，因此可能低估了兒童結核病的患病率[21]。我國兒童結核病的控制工作仍然任重而道遠。

二、我國學生結核病疫情

2016年9月，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在寧夏銀川舉行的“全國結核病防治會議暨專家研討會”上，王黎霞報告：2015年全國學生肺結核患者34 260例(占全國學生總人數(shù)的3.97%)，13～15歲年齡組(初中階段)占學生報告肺結核總例數(shù)的16.3%；16～18歲年齡組(高中階段)占39.3%，19～22歲年齡組(大學階段)占32.5%。學生肺結核報告發(fā)病率前3位的自治區(qū)(省)分別為西藏自治區(qū)、青海省、貴州省，報告發(fā)病患者例數(shù)前3位的省份分別為河南省、廣東省、河北省。分析2011—2015年學生疫情數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，第2季度為報告發(fā)病例數(shù)的高峰期，這可能與各地的高考和中考體檢在第2季度進行、可集中發(fā)現(xiàn)學生肺結核患者有關[22]。2018年3月在上海舉行的“3.24”華夏結核病論壇上，成詩明報告：分析2010—2015年數(shù)據(jù)，全國學生活動性肺結核報告發(fā)病率緩慢下降，從20.77/10萬下降到13.3/10萬，涂陽肺結核報告發(fā)病率從6.28/10萬下降到2.3/10萬；2006—2016年全國共報告學生結核病聚集性疫情53起，其中2015、2016年各報告10起。53起疫情中，高中占67.9%，寄宿制學校占92.5%。

三、 我國兒童結核病耐藥情況

目前，我國尚無15歲以下兒童耐藥情況的基線調查及數(shù)據(jù)，因此我國兒童結核病的耐藥現(xiàn)狀尚不明確，但仍有部分學者對我國兒童耐藥情況進行研究。彭哲等[23]通過對重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院的139株結核分枝桿菌菌株進行耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，總耐藥率和耐多藥率分別為20.9%和6.5%；李濤和盧水華[24]對2010—2011年上海地區(qū)61例15歲以下兒童結核病患者的臨床分離株進行分析發(fā)現(xiàn)，總耐藥率為32.8%，耐多藥率為4.9%。近期一項關于2005—2015年我國兒童耐藥結核病的流行病學研究顯示,兒童耐藥占總耐藥患者例數(shù)的5.5%；在兒童結核病中,18.9%的患兒存在耐藥，6.9%存在耐多藥，且過去10年間兒童結核病對所有一線抗結核藥物的耐藥率提高了至少12%[25]?？紤]菌株來源不同，可能造成國內相關研究中兒童結核病耐藥水平差異較大[26]。上述研究中，兒童結核病耐藥率調查盡管不能代表我國兒童結核病的耐藥水平，但從一個側面反映了我國兒童結核病耐藥形勢嚴峻，提示在我國結核病防控工作中應對兒童結核病的流行和耐藥狀況加強監(jiān)測。

兒童及學校結核病發(fā)病的影響因素

和成年人結核病相比，兒童結核病有其自身的臨床特點，主要有以下幾點：(1)兒童結核病多為初次被結核分枝桿菌感染，早期往往不容易被察覺，容易進展為結核病。感染后進展為結核病的危險因素包括暴露時的年齡、營養(yǎng)和免疫狀態(tài)、結核分枝桿菌的毒力，以及初始感染的程度。相關研究表明，如果不及時進行治療，40%～50%的嬰兒和15%的年長兒在感染后的1～2年內將進展為結核病。年齡小和免疫抑制是由潛伏感染進展為結核病的2個最重要的危險因素[27]。(2)兒童對抗結核藥物的代謝更快，能夠耐受較大的藥物劑量而出現(xiàn)較少的藥物不良反應。(3)兒童結核病病灶結核分枝桿菌負荷相對要低，應用培養(yǎng)分離進行診斷很困難，尤其是在年齡小不會咳痰的兒童[28]。

兒童正處于生長發(fā)育期，機體的免疫功能尚不健全，且其成長階段大多數(shù)時間是在學校度過，學業(yè)負擔重，加上作息不規(guī)律、營養(yǎng)不良等因素，一旦感染結核分枝桿菌很容易發(fā)生結核病。學校是人群高度集中的場所，學生在一起學習和生活，相互間接觸密切，一旦發(fā)生傳染性極強的活動性結核病，尤其是活動性肺結核，易在校園內傳播蔓延，不僅危害本人，更威脅其他學生的身心健康，干擾學校的教學工作及秩序，甚至造成社會矛盾和恐慌[29-30]。

與我國全人群結核病疫情逐漸下降的趨勢相同，兒童結核病疫情不論是肺結核患者發(fā)病率還是涂陽患者發(fā)病率都呈下降趨勢,但學校結核病聚集性疫情時有發(fā)生。兒童或者學生感染結核病的相關因素總結起來有以下幾點：(1)患者的診斷延誤。由于兒童結核病起病隱匿，早期往往不易被察覺，診斷延誤成為控制結核病流行最重要的阻礙。2013年陜西省10起聚集性疫情中有9例首診患者就診延遲，最短為15 d，最長為64 d[31]；浙江寧波的一項關于學校肺結核流行強度與發(fā)病特征的研究發(fā)現(xiàn)，寧波市學生就診延遲率為41.04%，教職工就診延遲率為40.82%[32]。(2)監(jiān)測和疫情上報制度存在漏洞。醫(yī)療機構缺乏對學生結核病患者的警覺，存在遲報、漏報現(xiàn)象，填報傳染病報告卡不規(guī)范，未明確職業(yè)、單位及學校地址，結核病防治機構(簡稱“結防機構”)未開展對學生結核病疫情的主動監(jiān)測工作，或監(jiān)測發(fā)現(xiàn)學生結核病疫情信息后未及時開展信息核實與后續(xù)的流行病學調查。醫(yī)療機構與學校、結防機構間疫情信息溝通不暢，結防機構與學校間未建立疫情信息通報機制。(3)患者隱瞞病情。學生尤其高中生學習壓力大，為避免因病導致的休學、擔心遭受歧視，以及家長的不當干預，常有隱瞞病情的行為發(fā)生，無形中增加了結核病疫情擴散的風險。國內有關研究均提及隱瞞病情的報道[33-34]。(4)學校本身防控工作不到位。學校人員密集，尤其寄宿制學校，學生、教職工間的相互接觸十分密切，學校對結核病問題不重視，學校主觀防控意識、結核病防治知識缺乏，冬、春季節(jié)教室與宿舍通風不良，學生課業(yè)壓力大、營養(yǎng)不良、缺乏鍛煉導致的免疫力下降等都是學校結核病防控工作的不利因素。(5)結核病耐藥現(xiàn)象普遍。上述全球兒童結核病耐藥情況不容小覷，而我國最近一次(2010年)的結核病流行病學調查未納入15歲以下的兒童患者，因此我國兒童結核病的耐藥現(xiàn)狀尚不明確。但是國內諸多研究表明，我國兒童結核病耐藥情況嚴重。耐藥情況的存在使得結核病防控形勢嚴峻，我國結核病防控工作中應對兒童結核病流行和耐藥狀況加強監(jiān)測。

我國兒童及學校結核病防治面臨的挑戰(zhàn)

兒童結核病由于診斷困難且傳染性較低，在結核病防治政策中并未予以足夠的重視。我國最近一次(2010年)的結核病流行病學調查沒有兒童結核病疫情的數(shù)據(jù)，造成兒童結核病從臨床研究、診斷、治療均落后于成年人，而且成年人繼發(fā)性結核病多源于兒童時期的結核感染，因此兒童結核病從一定程度上反映了未來成年人患結核病的水平。我國需要開展兒童結核病的相關調查研究，對兒童結核病的疫情進行估算。同時，應該加強結防機構與兒童醫(yī)院及綜合醫(yī)院間的密切聯(lián)系和合作，充分發(fā)揮各級綜合醫(yī)院在兒童結核病防治中的作用，規(guī)范結防機構對兒童結核病的診斷、治療。針對兒童的特殊生理特點，應積極開展基礎研究，探索新的適宜診斷兒童結核病的方法，減少漏診、誤診。各級結防機構要提高對兒童結核病的認識，增加對兒童結核病預防、診斷和治療的投入，提高兒童結核病的檢出率，加強兒童結核病流行狀況監(jiān)測并加強防治工作，對控制我國結核病疫情具有重要意義，應引起全社會的重視。