李爽，李海浪，李薇

Wolf-Hirschhorn綜合征（WHS）是一種先天性疾病，其發(fā)病率約為1/50 000～1/20 000，男女比例大約為1∶2［1-2］，由編碼MSX1基因的4號(hào)染色體短臂（4p16.3）的微缺失引起，故也稱(chēng)4p-綜合征。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道WHS的文章極少，筆者旨在通過(guò)報(bào)告1例WHS病人的診治過(guò)程，以期為臨床提供診療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

男，出生8 min，因“胎齡38周，出生體質(zhì)量1 970 g，肌張力低8 min?！庇?016年10月14日收住南京明基醫(yī)院。病兒系第一胎第一產(chǎn)（G1P1），38周足月產(chǎn)，順產(chǎn)，無(wú)產(chǎn)傷，出生體質(zhì)量1 970 g（小于胎齡兒），Apgar評(píng)分：1 min 9分、5 min 9分（均為肌張力扣1分）。生后吸吮力欠佳，添加靜脈營(yíng)養(yǎng)，后期母乳擠出喂養(yǎng)。父母體健，非近親結(jié)婚，否認(rèn)有家族性遺傳代謝病史及傳染病史。

入院查體：體溫36.5℃，心率120次/分，呼吸45次/分，體質(zhì)量1 970 g，哭聲低，頭顱變形（右側(cè)頂骨不連續(xù)），前囟平軟，大小約3.0 cm×3.0 cm，后囟大小約1.0 cm×1.0 cm，前額突出，眉弓高而突出（希臘頭盔面容如圖1），眼距過(guò)寬，鼻梁寬，人中短，口角向下呈魚(yú)嘴樣，小下頜（圖2），雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，心率120次/分，律齊，胸骨左緣2，3肋間可聞及2/6級(jí)連續(xù)性機(jī)械樣雜音，腹部平軟，臍帶新鮮結(jié)扎，肝脾肋下未及，尿道發(fā)育異常（生殖器男性外觀，尿道開(kāi)口于陰莖腹側(cè)，右側(cè)睪丸未觸及，左側(cè)睪丸降至陰囊），四肢肌張力低。

輔助檢查：臍靜脈血?dú)鉃镻H 7.324，血氧分壓（PO2）48.0 mmHg，血二氧化碳分壓（PCO2）29.1 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余（pBase）-10.9mmol/L，乳酸（cLac）5.4 mmol/L，葡萄糖（Glu）5.2 mmol/L。血常規(guī)：C反應(yīng)蛋白（CRP）＜8 mg/L，白細(xì)胞（WBC）41.67×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N）0.554，淋巴細(xì)胞百分比（L）0.134，血紅蛋白（HGB）214 g/L，血小板（PLT）206×109/L；血涂片：桿狀核0.26。血生化：間接膽紅素（IBIL）44.4 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）8.6 U/L，白蛋白（Alb）43.8 g/L，總膽紅素（TB）51.0 μmol/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）97.3 U/L，肌酸激酶（CK）759 U/L，腎功能及電解質(zhì)大致正常。心臟超聲：先天性心臟病房間隔缺損（中央型2.4 mm），動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（7 mm），肺動(dòng)脈高壓。泌尿道超聲：雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，左側(cè)睪丸鞘膜腔積液，右側(cè)睪丸顯示不清。染色體核型46，XY。遺傳代謝檢查未見(jiàn)明顯異常。建議完善基因檢查，家長(zhǎng)拒絕。

病兒4月齡時(shí)體質(zhì)量4 850 g，顱腦磁共振成像（MRI）：腦室形態(tài)飽滿(mǎn)，雙基底核區(qū)多發(fā)小點(diǎn)狀T2高信號(hào)，腦室周?chē)踪|(zhì)軟化可能。小兒智能發(fā)育量表（CDCC）測(cè)試結(jié)果：智能量表精神發(fā)育指數(shù)（MDI）50（正常＞80），動(dòng)作量表（PDI）51（正常＞80）。5月齡抬頭、會(huì)側(cè)翻，查CDCC無(wú)改善。6月齡時(shí)因“發(fā)熱6 h，抽搐0.5 h?！痹俅稳朐撛?，入院時(shí)呈抽搐狀態(tài)：眼球上翻，牙關(guān)緊閉，喉中有咕嚕聲，頸部及軀干先屈曲后反張，上肢內(nèi)收前旋，下肢先屈曲后伸直，伴血氧下降，瞳孔擴(kuò)大，口中分泌物多。立即給予“安定”灌腸止驚，靜推“苯巴比妥”后病兒安靜入睡。住院期間在病兒近親屬知情同意下，進(jìn)行全外顯子組測(cè)序。自主開(kāi)發(fā)的CNV軟件檢測(cè)100 kb及以上區(qū)間大小CNV（copy number variations，拷貝數(shù)變異）顯示病兒在4號(hào)染色體p16.3—p15.33區(qū)間存在14.81 Mb的雜合缺失，病兒的父母為野生型正常，此缺失區(qū)間內(nèi)包含完整的WHS（OMIM：194190）缺失區(qū)間，從而確診為WHS。具體結(jié)果如圖3～5。腦電圖及腦脊液檢查家長(zhǎng)拒絕，病兒病情逐漸平穩(wěn)、出院。

2 隨訪結(jié)果

現(xiàn)病兒2歲1月，開(kāi)始近1年病兒在家抽搐頻繁，每天數(shù)次，持續(xù)約1～5 min，口服左乙拉西坦片［開(kāi)浦蘭，UCB Pharma S.A（比利時(shí)）］，效果差，且藥物反應(yīng)大，嗜睡，惡心，家長(zhǎng)自行停藥。病兒抽搐次數(shù)及發(fā)作時(shí)間逐漸減少，近1月抽搐頻率明顯減少，1次/周，吃奶欠佳，每天約200 mL，體質(zhì)量7 kg，身長(zhǎng)73 cm，偶爾會(huì)翻身，會(huì)伸手抓玩具，饑餓時(shí)會(huì)哭鬧，家長(zhǎng)語(yǔ)言交流無(wú)反應(yīng)。

圖1 希臘頭盔

圖2 Wolf-Hirschhorn綜合征1例病兒面容

圖5 基因檢測(cè)Wolf-Hirschhorn綜合征病兒母親結(jié)果野生型

3 討論

WHS是由4號(hào)染色體（4p16.3）區(qū)域的缺失引起，該區(qū)域大小可變，可反應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度和范圍［2］。有證據(jù)表明，缺失越大，先天性畸形就越嚴(yán)重，病兒病死率也越高。

WHS的主要臨床特征是特殊面容，生長(zhǎng)遲緩，智力障礙和癲癇發(fā)作；此外，還有小頭畸形，肌張力降低，先天性心臟疾病，腎臟畸形和骨骼異常等［3-4］。本例病兒有：（1）特殊面容，小頭畸形，與古希臘頭盔相似，又被稱(chēng)為“古希臘武士頭盔臉”（鼻寬而勾狀，前額突出，耳位低，耳廓扁平，耳有前贅或陷窩，人中短、口角向下呈魚(yú)嘴形，小下頜、嘴角下垂、唇、腭裂、牙齒發(fā)育不全，顱骨不對(duì)稱(chēng)等顱面部異常）［5］。（2）宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育落后，低出生體質(zhì)量，生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，肌張力低下。病兒目前2歲1月，體質(zhì)量7 kg。（3）智力低下，超過(guò)75%的病兒表現(xiàn)不同程度的生長(zhǎng)發(fā)育落后及智力低下。CDCC測(cè)試結(jié)果明顯低于正常值。（4）頻繁癲癇發(fā)作，超過(guò)90%的病人發(fā)生于兒童早期，并可能影響病兒的認(rèn)知發(fā)育［6］，20%的癲癇發(fā)作與發(fā)熱有關(guān)［7］。癲癇常見(jiàn)的發(fā)作類(lèi)型有強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、強(qiáng)直性或陣攣性發(fā)作以及復(fù)雜部分性發(fā)作。本例病兒的發(fā)作類(lèi)型屬于強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作。常用抗癲癇藥物有左乙拉西坦、苯巴比妥、丙戊酸、地西泮和卡馬西平［7］。而左乙拉西坦能夠很好的控制癲癇的發(fā)作，病兒的耐受性也較好［7-8］。1/3病兒并不出現(xiàn)典型的肌陣攣，大約40%～50%的WHS病人發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)。隨著年齡增長(zhǎng)，癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度逐漸減弱，有些病兒在青少年期停止發(fā)作［9］。該例病兒目前2歲1月癲癇發(fā)作頻率較前明顯減少、嚴(yán)重程度減弱，符合WHS的臨床特征。（5）心臟畸形：多為不嚴(yán)重的房間隔或室間隔缺損，最常見(jiàn)為房間隔缺損，也可能為肺動(dòng)脈高壓。25%～50%的病兒存在先天性心臟?。?0］。該病兒彩色多普勒提示房間隔缺損、肺動(dòng)脈高壓。（6）泌尿道畸形：病兒有尿道下裂，隱睪，與WHS的主要臨床表現(xiàn)相符。（7）骨骼畸形：主要為脊柱側(cè)彎和后凸、副肋或融合肋、畸形足（如并趾）、手裂畸形，50%～75%的病兒有骨骼畸形的表現(xiàn)［10］。本例病兒有頭顱變形（右側(cè)頂骨不連續(xù)）。

WHS臨床較為少見(jiàn)，病兒常有免疫缺陷，表現(xiàn)為低丙種球蛋白血癥，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，多在出生后頭兩年內(nèi)死亡。存活曲線顯示，2歲以后死亡人數(shù)急劇下降，超過(guò)2歲的病兒已度過(guò)最危險(xiǎn)的時(shí)期，生存預(yù)期明顯改善［11］。常見(jiàn)的死亡原因有：下呼吸道感染，先天性心臟病，多種先天性異常及突然不明原因死亡等。由于肌張力減退，胃竇反流和反復(fù)抽吸，呼吸道感染非常常見(jiàn)，低血壓可能導(dǎo)致吞咽困難和其他胃腸道疾病（包括肝腺瘤）［12］。該病兒生后便有肌張力低，呼吸道感染，吃奶吸吮力欠佳，體質(zhì)量低，后期頻繁抽搐，智力低下，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。

早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)才能最大程度地預(yù)防出生缺陷。妊娠晚期進(jìn)行超聲檢查可以觀察到胎兒骨骼異常、胎兒生長(zhǎng)受限以及男性尿道下裂，在妊娠期間進(jìn)行遺傳檢查可以確診。

志謝北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心承擔(dān)本次病例的基因檢測(cè)