譚鑫

[摘要] 目的 探討檢測多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者血清β2-微球蛋白（β2-MG）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）的臨床價(jià)值。 方法 選擇2016年12月～2017年12月我院血液科收治的93例MM患者為研究組，根據(jù)Durie-Salmon分期將研究組分為D-SⅠ期組（24例），D-SⅡ期組（39例），D-SⅢ期組（30例），所有MM患者均經(jīng)VTD 或CTD方案化療。并選擇60例健康志愿者為對照組，比較研究組和對照組、不同D-S分期組、研究組化療前后血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6的差異。 結(jié)果 與健康對照組相比，研究組患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平明顯增高[（9.21±3.62）mg/L vs （1.62±0.51） mg/L、（25.14±5.02）mg/L vs （3.05±0.02）mg/L、（66.15±10.35）pg/L vs （22.11±9.36）pg/L]，TNF-α明顯降低[（268.52±31.73）ng/L vs （339.85±33.95）ng/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同D-S分期MM患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平依次為：D-SⅢ期>D-SⅡ期組>D-SⅠ期組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)化療后MM患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平顯著下降，TNF-α 水平顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 檢測血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平有助于MM診斷、判斷病情程度及臨床治療效果。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)性骨髓瘤;血清β2-微球蛋白;腫瘤壞死因子-α;C反應(yīng)蛋白;白細(xì)胞介素-6

[中圖分類號] R733.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）26-0013-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of detection of serum β2-microglobulin（β2-MG）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， C-reactive protein （CRP） and interleukin-6 （IL-6） in patients with multiple myeloma （MM）. Methods 93 patients with MM admitted to our Department of Hematology from December 2016 to December 2017 were enrolled. The study group was divided into D-SⅠ group（24 cases）， D-SⅡ group （39 cases）， D-SⅢ group （30 cases） according to Durie-Salmon stage. All MM patients were treated with VTD or CTD regimen. 60 healthy volunteers were selected as the control group. The differences of serum β2-MG， TNF-α， CRP and IL-6 between the study group and the control group， the different D-S staging group and in the study group before and after chemotherapy were compared. Results Compared with those of the healthy control group， serum β2-MG， CRP， and IL-6 levels were significantly higher in the study group [（9.21±3.62） mg/L vs （1.62±0.51） mg/L， （25.14±5.02） mg/L vs （3.05±0.02） mg/L， （66.15±10.35） pg/L vs （22.11± 9.36） pg/L]， and TNF-α in the study group was significantly decreased [（268.52±31.73） ng/L vs （339.85±33.95 ） ng/L]， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of serum β2-MG， CRP and IL-6 in patients with different DS stage MM were： D-SⅢ>D-SⅡ stage>D-SⅠ stage group. The differences between groups were statistically significant（P<0.05）. After chemotherapy， the levels of serum β2-MG， CRP and IL-6 in MM patients decreased significantly， and the levels of TNF-α increased significantly （P<0.05）. Conclusion The detection of serum β2-MG， TNF-α， CRP， IL-6 levels is helpful for MM diagnosis， judgment of disease severity and clinical treatment effect.

[Key words] Multiple myeloma; Serum β2-microglobulin; Tumor necrosis factor-α; C-reactive protein; Interleukin-6

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種以漿細(xì)胞克隆性增殖的惡性造血系統(tǒng)腫瘤，我國MM發(fā)病率為1/10萬，好發(fā)于70歲以上老年人[1-2]，貧血、頑固性骨痛、尿液檢查本周蛋白陽性為其主要特征。MM患者存在免疫球蛋白、炎癥因子等血清指標(biāo)異常，上述指標(biāo)的檢測在MM早期診斷、早期治療、病情評估、療效評價(jià)中均有較高價(jià)值[3]。β2-MG能夠有效反映MM骨髓瘤細(xì)胞增殖活性，TNF-α、CRP、IL-6均為重要的炎癥因子，并參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長等過程，在MM患者中存在一定的變化規(guī)律。本研究對MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平進(jìn)行檢測，探討其在MM診斷、病情評估和臨床療效評價(jià)中的價(jià)值，以期對臨床診療提供幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年12月～2017年12月我院血液腫瘤科住院部收治93例MM患者為研究組，其中初診MM者83例，復(fù)發(fā)10例，Durie-Salmon分期Ⅰ期24例，Ⅱ期39例，Ⅲ期30例。研究組患者均經(jīng)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，符合張之南編寫的第三版《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)確診的其他類型血液腫瘤者;嚴(yán)重肝腎功能不全者;預(yù)期生存期<3個(gè)月者;化療不耐受者;中途退出者;抵觸本研究者;隨訪失聯(lián)者。選擇60例健康志愿者為對照組，兩組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2方法

1.2.1 化療方法? 研究組患者49例采用VTD方案化療：長春新堿0.5 mg靜脈點(diǎn)滴，第1～4天，沙利度胺（50～100）mg/d于化療第1～21天口服，地塞米松注射液（15～20）mg/d于第1～4天、第9～12天靜脈注射，4～5周為1個(gè)療程，至少接受2個(gè)療程以上化療。44例采用CTD方案化療：環(huán)磷酰胺（400 mg/m2）于化療第1、8 天靜脈點(diǎn)滴，沙利度胺、地塞米松用法同上，4～5周為1個(gè)療程，至少接受2個(gè)療程以上化療。治療過程充分水化、堿化尿液，并根據(jù)個(gè)體化療耐受情況給予對癥處理，惡心嘔吐較重者給予阿扎司瓊注射液或格拉司瓊注射液靜脈注射;感染者給予抗生素、抗真菌治療;長期使用沙利度胺者給予口服拜阿司匹林100 mg/d;骨骼損害者接受唑來磷酸4 mg靜脈注射，每4周1次;合并高鈣血癥者應(yīng)用降鈣素皮下注射。完全緩解（CR）或接近完全緩解（nCR）后，根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)能力，采用原有方案或TD方案等鞏固治療。

1.2.2血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6檢測方法? 研究組患者均于化療前、化療結(jié)束后8 周檢測血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平。抽取患者空腹靜脈血5 mL，德國Eppendorf 5810 型離心機(jī)3000 r/min離心10 min后取上清，-70℃冷凍保存于日本Sanyo超低溫冰箱待檢。CRP、TNF-α、IL-6（將標(biāo)本稀釋10倍后加入反應(yīng)板條，37℃環(huán)境下孕育60 min，經(jīng)洗板處理后加入酶結(jié)合物工作液并封板，37℃環(huán)境下孕育30 min，再經(jīng)4次洗板后加入顯色劑，37℃環(huán)境下避光孕育10～25 min，加入終止液后測量OD450值）采用ELISA法檢測，β2-MG檢測采用免疫比濁法（將標(biāo)本加入HM Tase校準(zhǔn)管后，再加入含β2-MG抗體的聚苯乙烯膠顆粒懸浮液1 mL，在37℃環(huán)境下反應(yīng)5 min，再于37℃環(huán)境下加入10 μL蒸餾水、10 μL校準(zhǔn)品及10 μL標(biāo)準(zhǔn)血清），檢查設(shè)備為日本Olympus全自動生化檢測儀，自帶試劑盒。

對照組于入組后進(jìn)行血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平檢測，檢測設(shè)備及方法同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

比較MM患者和正常對照組血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的差異，并比較不同D-S分期，化療前后MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析比較，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MM患者和正常對照組血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的比較

研究組患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平高于對照組，TNF-α 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 不同D-S分期MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的比較

不同D-S分期MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血清β2-MG、CRP、IL-6水平隨著MM病情加重逐漸增高，TNF-α 隨著MM病情加重逐漸降低，組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.3化療前后MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的變化比較

經(jīng)化療后MM患者血清β2-MG、CRP、IL-6水平顯著下降，TNF-α水平顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

MM是具有合成與分泌免疫球蛋白能力的漿細(xì)胞惡性增生所致的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占惡性腫瘤的1%～2%，占血液腫瘤的10%[5]。臨床上以多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎損害等主要伴發(fā)癥狀多見。漿細(xì)胞惡性增殖引起骨質(zhì)破壞、尿中本周蛋白、異常免疫球蛋白增加，破壞腎功能和免疫功能，抑制正常免疫球蛋白生成，同時(shí)導(dǎo)致對細(xì)菌易感性的增加。因此檢測MM患者血清β2-MG及炎性因子水平對MM的診治有重要意義。

β2-MG為血小板、多形核白細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞分泌的小分子球蛋白，屬細(xì)胞膜上完整組織相容性抗原 HLA 的組成部分，可有效反映MM骨髓瘤細(xì)胞增殖活性[6，7]，臨床上常根據(jù)血清β2-MG對MM患者進(jìn)行分期。血清β2-MG與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，能直接反映患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，關(guān)系患者生存期。本研究顯示MM患者血清β2-MG明顯高于正常對照組，與MM患者腎功能下降、大量管型形成、β2-MG排除減少有關(guān)[8，9]。同時(shí)血清β2-MG隨著MM患者D-S分期的加重而增高，說明血清β2-MG可有效反映MM患者病情的嚴(yán)重程度，用于指導(dǎo)臨床診斷和分級。TNF-α是由活化的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，能顯著抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞繁殖和分化，并參與機(jī)體自身免疫過程，具有抗感染、促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬等作用[10，11]。MM患者由于免疫功能受抑制，TNF-α水平下降[12，13]，本研究顯示MM患者血清TNF-α水平顯著低于正常對照組，且隨著D-S分期的加重而下降，提示血清TNF-α同樣可用于鑒別MM及指導(dǎo)臨床診治。CRP是由肝細(xì)胞合成的一種急性時(shí)相蛋白，在機(jī)體組織損傷、炎癥反應(yīng)時(shí)，表達(dá)明顯上調(diào)，是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，MM患者體內(nèi)CRP水平升高經(jīng)浸潤、聚集等途徑或影響相應(yīng)細(xì)胞因子水平而引起相應(yīng)受體細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致機(jī)體一系列病變的發(fā)生。IL-6 是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、免疫功能，并參與炎性反應(yīng)過程[13]。同時(shí)IL-6誘導(dǎo)MM患者漿細(xì)胞增殖，有效反映腫瘤的負(fù)荷、預(yù)后、分期等。MM患者β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平的變化提示免疫機(jī)制、細(xì)胞因子及炎性分子均可能參與了MM病變的過程，通過免疫應(yīng)答、補(bǔ)體途徑、炎性機(jī)制等發(fā)揮作用。本研究顯示，MM患者血清CRP、IL-6均明顯高于正常對照組，且隨著MM病情加重逐漸增高，是判斷MM病情的重要指標(biāo)。以往研究顯示，β2-MG在MM早期診斷中具有重要的價(jià)值，能夠早期提示病變的存在[14]。還有學(xué)者指出，β2-MG及多種細(xì)胞因子不僅在MM的診斷中發(fā)揮重要作用，而且還可以評價(jià)患者治療效果[15]。本研究顯示MM患者血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平可用于判斷臨床治療效果，血清β2-MG、CRP、IL-6在治療后均出現(xiàn)下降，TNF-α在治療后上升，β2-MG、CRP、IL-6水平的下降，提示腫瘤細(xì)胞增殖被有效抑制，機(jī)體炎性反應(yīng)水平下降，TNF-α水平上升提示MM患者免疫功能得到有效恢復(fù)，說明MM患者對治療方案敏感，也進(jìn)一步表明血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6可用于評估治療、預(yù)測預(yù)后。

綜上所述，MM患者血清 β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6水平發(fā)生規(guī)律性變化幅度高于健康志愿者，且隨病情嚴(yán)重程度加重而增加。因此，血清β2-MG、TNF-α、CRP、IL-6是診斷MM、評估MM病情、判斷臨床治療效果的有效指標(biāo)，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 劉憲凱，呂國慶，楊滿，等. 來那度胺、三氧化二砷及維生素C治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（2）：16-19.

[2] 谷景立，李娟. 多發(fā)性骨髓瘤的診斷及治療進(jìn)展[J]. 臨床內(nèi)科雜志，2013，30（6）：365-367.

[3] 段麗娟，李超，楊如玉. 多發(fā)性骨髓瘤患者血清 β2-微球蛋白、TNF-α、CRP 及 IL-6 水平檢測[J]. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2015，23（5）：1362-1365.

[4] 張之南，沈悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)3版[M]. 北京科學(xué)出版社，2011：232-235.

[5] 于奇寧. 免疫球蛋白指標(biāo)對多發(fā)性骨髓瘤的臨床診斷價(jià)值分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（25）：42-44.

[6] Gajendran M，Vipperla K，Loganathan P，et al. Gastroenterology：Esophageal perforation in a patient with multiple myeloma-the bone connection[J]. J Gastroenterol Hepatol，2015，30（8）：1227.

[7] Yamasaki S，Kohno K，Kadowaki M，et al. Dose-adjusted lenalidomide combined with low-dose dexamethasone rescues older patients with bortezomibresistant multiple myeloma[J]. Intern Med，2015，54 （14）：1711-1715.

[8] Alonso S，Cabrero M，Caballero JC，et al. Acute graft-versus-host disease and bronchiolitis obliterans after autologous stem cell transplantation in a patient with multiple myeloma[J]. Clin Case Rep，2015，3（6）：370-375.

[9] 金曉娜，周寶珍，張黨鋒. 多發(fā)性骨髓瘤患者VEGF、IL-17、β2-MG、IL-35表達(dá)水平及臨床意義[J]. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2018，26（1）：192-196.

[10] Zagouri F，Terpos E，Kastritis E，et al. An update on the use of lenalidomide for the treatment of multiple myeloma[J]. Expert Opin Pharmacother，2015，16（12）：1865-1877.

[11] 吳曉穎，施菊妹，陶怡，等. IGF-Ⅰ、β2-MG和SF在多發(fā)性骨髓瘤患者中的診斷價(jià)值及其與臨床分期的關(guān)系[J]. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2018，26（3）：802-806.

[12] 劉艷娟，吳玉輝，郭賀賀， 等. 多發(fā)性骨髓瘤患者血清HMGB1水平變化及其與β2-MG、LDH的關(guān)系[J]. 山東醫(yī)藥，2018，58（10）：78-80.

[13] 童勇，孫志強(qiáng)，朱華民，等. 硼替佐米對老年多發(fā)性骨髓瘤病人IL-6、CRP和β2-MG水平的影響及療效觀察[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2018，32（10）：966-969.

[14] 羅敏琪，張宏斌，許玨，等. 聯(lián)合檢測血清尿酸、β2微球蛋白和尿液輕鏈在多發(fā)性骨髓瘤早期診斷中的應(yīng)用[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2018，34（14）：2416-2419，2424.

[15] 左雨娜，肖敏麗. β2-微球蛋白、C反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶檢測在多發(fā)性骨髓瘤診治中的臨床意義[J]. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，15（6）：36-39.

（收稿日期：2019-03-18）