潘萌萌，廖明喻綜述 焦光宇審校

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是呼吸科的常見病種，同時(shí)還是造成膿毒癥的最常見原因[1]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的病死率為30%～80%，因此如何正確評(píng)估CAP患者的病情是臨床醫(yī)生急切需要解決的問題。目前臨床上普遍應(yīng)用肺炎嚴(yán)重指數(shù)(PSI)分級(jí)對(duì)社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行病情評(píng)估，但上述評(píng)分涉及指標(biāo)較多，造成實(shí)際操作繁瑣，限制臨床應(yīng)用。有研究者提出PSI評(píng)分中年齡因素所占比重過大，單純依靠該評(píng)分是不恰當(dāng)?shù)腫2]。近年來越來越多的國內(nèi)外研究表明，炎性反應(yīng)與凝血這兩大系統(tǒng)在社區(qū)獲得性肺炎和膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用，以組織因子(TF)介導(dǎo)的外源性凝血途徑在炎性反應(yīng)凝血過程的啟動(dòng)環(huán)節(jié)中更是占據(jù)著重要地位，凝血系統(tǒng)的作用可呈雙刃劍，在炎性反應(yīng)早期，凝血系統(tǒng)可限制炎性反應(yīng)在全身的擴(kuò)散，幫助病情控制，但當(dāng)炎性反應(yīng)失衡時(shí)，凝血系統(tǒng)可加重其對(duì)全身的打擊。鑒于兩者之間的聯(lián)系，本文綜述了社區(qū)獲得性肺炎進(jìn)展為膿毒癥時(shí)凝血功能紊亂的病理生理機(jī)制，以及凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等凝血相關(guān)參數(shù)對(duì)CAP進(jìn)展為膿毒癥的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在幫助臨床醫(yī)生篩選出高危CAP患者，及時(shí)選擇恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療方案，改善CAP患者的預(yù)后。

1 社區(qū)獲得性肺炎患者凝血系統(tǒng)的變化

CAP指在院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎性反應(yīng)，其發(fā)病部位包括終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)，病原微生物、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物等均可為其致病因素。CAP在我國發(fā)病率較高，徐悅利等[3]研究發(fā)現(xiàn)CAP患者體內(nèi)存在著不同程度的凝血系統(tǒng)功能紊亂，表明CAP的病情進(jìn)展與炎性反應(yīng)及凝血激活密不可分，全身凝血系統(tǒng)功能障礙主要包括凝血活化、抗凝抑制以及纖溶亢進(jìn)[4-5]。國內(nèi)外研究已有報(bào)道稱PT和APTT可作為感染性疾病病情嚴(yán)重程度的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。Levi等[6]報(bào)道了重癥肺炎患者的影像學(xué)嚴(yán)重程度與D-二聚體升高程度呈正相關(guān)。Querol-Ribells等[7]發(fā)現(xiàn)全肺肺炎患者D-二聚體水平明顯高于節(jié)段性肺炎患者。Arslan等[8]報(bào)道CAP嚴(yán)重程度與D-二聚體升高呈正相關(guān)。徐悅利等[3]研究表明CAP嚴(yán)重程度與D-二聚體和FDPs的變化有緊密聯(lián)系，提示肺炎患者體內(nèi)存在凝血系統(tǒng)紊亂，并隨著病情的加重而加重。

2 膿毒癥患者凝血系統(tǒng)紊亂的病理生理機(jī)制

當(dāng)患者發(fā)生CAP時(shí)，炎性細(xì)胞釋放大量炎性因子破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而激活體內(nèi)的內(nèi)外源性凝血途徑，同時(shí)抗凝纖溶相互作用，使血管內(nèi)皮受損部位局部產(chǎn)生血栓，限制炎性反應(yīng)進(jìn)一步全身蔓延，此時(shí)炎性反應(yīng)與凝血相互牽制，控制CAP患者的病情進(jìn)展。而當(dāng)感染后失調(diào)的宿主反應(yīng)使CAP進(jìn)展為膿毒癥時(shí)，炎性細(xì)胞釋放大量炎性因子造成炎性反應(yīng)失控，進(jìn)一步導(dǎo)致患者體內(nèi)出現(xiàn)凝血系統(tǒng)功能紊亂，主要包括凝血機(jī)制激活、抗凝及纖溶機(jī)制的相對(duì)抑制，最終使患者體內(nèi)形成大量微血栓或出血，甚至最終導(dǎo)致多器官功能衰竭(MODS)和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，加速病情惡化，加速患者死亡。

2.1 凝血機(jī)制激活 既往國內(nèi)外研究表明膿毒癥患者的凝血系統(tǒng)激活主要由組織因子(TF)介導(dǎo)，在生理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞和外周血細(xì)胞中檢測(cè)不到TF的存在，但在炎性反應(yīng)狀態(tài)下，TF被內(nèi)毒素(LPS)或炎性介質(zhì)刺激，可以暴露在單核細(xì)胞表面；或者位于血管外的TF，可以在血管損傷部位或內(nèi)皮破壞處出現(xiàn)于血液中，甚至在P-選擇素刺激下，血細(xì)胞表面也能表達(dá)TF[4]。TF是體內(nèi)外源性凝血途徑啟動(dòng)環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵性角色[9]，TF與凝血因子Ⅶa組成FⅦa-組織因子復(fù)合物 ,在有鈣離子的前提下,產(chǎn)生凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活凝血因子Ⅹ ,最終產(chǎn)生大量凝血酶，進(jìn)而催化纖維蛋白原形成纖維蛋白，沉積在受損的血管內(nèi)皮表面。

膿毒癥時(shí)由于炎性細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后暴露內(nèi)皮下膠原，激活內(nèi)外源性凝血途徑，造成PT、APTT等凝血指標(biāo)較正常對(duì)照組升高。國內(nèi)已有研究表明，PT、APTT等凝血指標(biāo)中，PT在高齡膿毒癥患者中最早出現(xiàn)延長(zhǎng)[10]，因此推測(cè)，PT具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.2 抗凝機(jī)制相對(duì)抑制 人體內(nèi)分別有3大生理性抗凝物質(zhì)，包括絲氨酸蛋白酶抑制物、蛋白C系統(tǒng)和組織因子途徑抑制物，它們分別抑制激活的維生素K依賴性凝血因子(FⅦa除外)、輔因子FⅤa和FⅧa，以及外源性凝血途徑。在膿毒癥導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)功能受損中，3種抗凝途徑均可造成損傷；同時(shí)內(nèi)毒素和炎性因子使血管內(nèi)皮細(xì)胞上的血栓調(diào)節(jié)蛋白和硫酸乙酰肝素的表達(dá)減少,造成內(nèi)皮細(xì)胞表面的抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌隣顟B(tài)[11-12]。

2.2.1 絲氨酸蛋白酶抑制物：血漿中的絲氨酸蛋白酶抑制物主要有抗凝血酶(AT)、肝素輔因子Ⅱ、C1抑制物等，其中AT占主要地位，其可滅活60%～70%的凝血酶。AT由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，能與凝血酶結(jié)合成凝血酶—抗凝血酶復(fù)合物(TAT)，從而抑制凝血酶的活性。AT的直接抗凝作用與肝素有關(guān)，但生理情況下由于血漿中幾乎無肝素存在，所以其直接抗凝作用很弱，主要通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素結(jié)合而發(fā)揮抗凝功能。膿毒癥時(shí)，首先，TAT的形成消耗了大量的抗凝血酶；其次，中性粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶滅活A(yù)T；再次，AT可以滲漏到血管外[13]；最后,肝臟合成能力的下降也是造成AT減少的一個(gè)重要原因，這些因素均可導(dǎo)致膿毒癥時(shí)AT數(shù)量減少以及活性下降。

當(dāng)CAP發(fā)展為膿毒癥時(shí)，AT通常因?yàn)橄亩^正常對(duì)照組降低，而低水平與病死率增高有關(guān)[14]。許燕京等[15]研究表明膿毒癥患者的AT-Ⅲ水平可以協(xié)助臨床醫(yī)生評(píng)估病情。Levi等[14]研究也表明嚴(yán)重的炎性反應(yīng)過程中，AT水平的快速降低與預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)。

2.2.2 蛋白質(zhì)C系統(tǒng)：蛋白質(zhì)C系統(tǒng)主要由以下成分構(gòu)成，蛋白質(zhì)C(PC)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、蛋白質(zhì)S和蛋白質(zhì)C的抑制物。當(dāng)凝血酶與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的TM結(jié)合后，可以使蛋白質(zhì)C活化，后者可分解FⅧa和FⅤa，從而避免了凝血系統(tǒng)的過度活化?；罨鞍證(APC)除了抗凝血作用外，還具有抗炎、抗細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮屏障保護(hù)作用，上述效應(yīng)統(tǒng)稱為APC的細(xì)胞保護(hù)作用。蛋白C需要依靠血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(EPCR)活化，從EPCR解離后，APC可以發(fā)揮其抗凝血功能。此外 APC還可發(fā)揮一定的纖溶作用，首先 APC可以抑制凝血酶的生成；其次 APC可以通過結(jié)合纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1從而防止組織纖溶酶原激活物(t-PA)的失活，最后APC還可阻斷凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)激活[16]。這些抗凝血和纖溶特點(diǎn)是APC在膿毒癥等疾病期間發(fā)揮間接保護(hù)作用的原因[17]。在生理?xiàng)l件下，PC/APC途徑與促凝血蛋白酶保持平衡，但當(dāng)炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)白細(xì)胞介素(IL)-1β等細(xì)胞因子可下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞上TM的表達(dá)[18]，此外，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶從內(nèi)皮表面切割TM，導(dǎo)致TM的活性降低。另外,由于C4結(jié)合蛋白增加導(dǎo)致游離的蛋白S減少,也減弱了APC 的功能[19]，這些均可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)C系統(tǒng)功能障礙。

既往研究表明膿毒癥患者的PC和APC水平降低，這與嚴(yán)重器官功能障礙，早期病死率和不良后果有關(guān)[20]；使用APC治療膿毒癥休克患者，可以顯著降低IL-6、IL-8等炎性介質(zhì)以及纖維蛋白原和D-二聚體水平[21]，能明顯改善膿毒癥患者的預(yù)后。

2.2.3 組織因子途徑抑制物(TFPI)：TFPI是外源性凝血途徑的特異性抑制物，目前認(rèn)為，TFPI是體內(nèi)主要的抗凝物質(zhì)。生理情況下TFPI可與內(nèi)皮細(xì)胞表面的葡糖胺聚糖(GAGs)結(jié)合發(fā)揮其強(qiáng)大的抗凝作用，GAGs是TFPI發(fā)揮作用的前提[9]，而在膿毒癥時(shí)，細(xì)胞因子的大量釋放抑制了GAGs的正常合成，從而減弱了TFPI的正常功能。研究表明,在內(nèi)毒素的作用下,TFPI可發(fā)生相對(duì)缺乏,抑制TF的能力減退，最終導(dǎo)致凝血酶的大量生成[19]。

2.3 纖溶機(jī)制相對(duì)抑制 人體內(nèi)主要包括纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和α2-抗纖溶酶(α2-AP)。在膿毒癥凝血活化最強(qiáng)時(shí)，內(nèi)源性纖維蛋白溶解基本上被關(guān)閉。凝血酶引起PAI-1從內(nèi)皮細(xì)胞中釋放，并且可以激活血漿中的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)，這兩者都將影響纖溶酶原激活，從而減少纖溶酶的凝塊溶解[12]，主要是由患者血漿中PAI-1水平增加造成[5]，既往有研究表明，PAI-1基因的功能性突變4G/5G多態(tài)性不僅影響PAI-1的血漿水平，而且還與革蘭陰性膿毒癥的臨床結(jié)果有關(guān)，4G/4G 基因型的 PAI-1水平高于5G/5G 基因型[22-23]。既往實(shí)驗(yàn)可證實(shí)膿毒癥發(fā)生時(shí)，內(nèi)毒素可以刺激PAI-1的釋放。

膿毒癥發(fā)生時(shí)，凝血系統(tǒng)被激活，微循環(huán)內(nèi)形成大量血栓，造成纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，導(dǎo)致D-二聚體明顯升高，但隨著PAI-1持續(xù)緩慢的生成，纖溶系統(tǒng)逐漸被抑制，最終減慢了微血栓的清除速度。劉春峰[19]研究表明了PAI-1與膿毒癥的關(guān)系，提示嚴(yán)重膿毒癥患者PAI-1的升高水平與預(yù)后不良密不可分。

3 總 結(jié)

綜上所述，膿毒癥是CAP患者的常見并發(fā)癥，當(dāng)CAP患者進(jìn)展為膿毒癥時(shí)，失調(diào)的宿主反應(yīng)可以導(dǎo)致患者體內(nèi)凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)發(fā)生功能障礙，最終造成凝血酶的大量生成，使纖維蛋白原活化為纖維蛋白，微血管內(nèi)血栓廣泛形成以及毛細(xì)血管通透性增加，繼而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，造成臨床醫(yī)生治療困難。因此，通過臨床上常見的凝血相關(guān)參數(shù)，早期進(jìn)行CAP患者進(jìn)展為膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)逐漸成為熱點(diǎn)問題。由上述總結(jié)的凝血功能障礙的病理生理機(jī)制可知，CAP進(jìn)展為膿毒癥時(shí)凝血功能障礙的原因不是由單一因素造成，而是上述三者之間的平衡被打破，因此提出通過凝血/纖溶指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化來監(jiān)測(cè)CAP及膿毒癥患者的凝血功能，及時(shí)篩選出高危CAP患者，指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委煵呗?，避免膿毒癥的發(fā)生，從而有效改善CAP患者的預(yù)后。