王學(xué)慧　柳春韜　包洪麗　佟春艷　張彩云　劉麗霞　胡冬梅　宗建國(guó)　于晶

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇及卡鉑治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的近期療效及毒副作用。 方法 回顧性分析我院2013年1月～2015年12月間采用來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇及卡鉑治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的患者。在本研究中，共35例患者，按照1：1的比例對(duì)兩組進(jìn)行隨機(jī)分組。對(duì)照組行紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合化療。每3周一次。實(shí)驗(yàn)組入組后立即開(kāi)始長(zhǎng)期口服來(lái)曲唑，每日2.5 mg，直到化療結(jié)束停止。同時(shí)行上述標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療。每3周一次。觀察腫瘤標(biāo)記物CA125、HE4變化情況、毒性反應(yīng)評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分等，復(fù)發(fā)時(shí)間、腫瘤無(wú)進(jìn)展間期、復(fù)發(fā)率、1年、2年和3年生存率。 結(jié)果 共行化療188個(gè)療程，實(shí)驗(yàn)組的6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、30個(gè)月及36個(gè)月生存率分別為100.00%、88.89%、77.78%、61.11%、50.00%、38.89%。對(duì)照組的6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、30個(gè)月及36個(gè)月生存率分別為100.00%、82.35%、64.71%、47.06%、29.41%、17.65%。實(shí)驗(yàn)組生存時(shí)間明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組。毒性反應(yīng)是基于紫杉醇的嚴(yán)重過(guò)敏毒性反應(yīng)，其次是紫杉醇聯(lián)合卡鉑的骨髓抑制及少數(shù)患者的潮熱、盜汗等。 結(jié)論 實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組在治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌時(shí)有較高的療效，無(wú)明顯增加毒副反應(yīng)。其在改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存周期方面更加優(yōu)越。

[關(guān)鍵詞] 來(lái)曲唑;紫杉醇;卡鉑;復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）28-0063-05

[Abstract] Objective To evaluate the short-term efficacy and side effects of letrozole combined with paclitaxel and carboplatin in the treatment of recurrent endometrial cancer. Methods The patients with recurrent endometrial cancer treated with letrozole combined with paclitaxel and carboplatin in our hospital from January 2013 to December 2015 were retrospectively analyzed. In this study， a total of 35 patients were randomized into two groups at a 1：1 ratio. The control group was given combination chemotherapy of paclitaxel and carboplatin， once per three weeks. The experimental group was given long-term oral letrozole immediately after enrollment， 2.5 mg daily until the end of chemotherapy， and also given the above standard combination chemotherapy of paclitaxel and carboplatin， once per three weeks. The tumor markers CA125， HE4 changes， toxicity scores， quality of life scores， recurrence time， tumor progression-free interval， recurrence rate， 1-year， 2-year， and 3-year survival rates were observed. Results A total of 188 courses of chemotherapy were performed. The survival rates of the experimental group at 6 months， 12 months， 18 months， 24 months， 30 months and 36 months were 100.00%， 88.89%， 77.78%， 61.11%， 50.00%， 38.89%， respectively.The 6-month， 12-month， 18-month， 24-month， 30-month， and 36-month survival rates of the control group were 100.00%， 82.35%， 64.71%， 47.06%， 29.41%， and 17.65%， respectively. The survival time of the experimental group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The experimental group was more effective than the control group. Toxic reaction was based on severe allergic toxicity of paclitaxel， followed by myelosuppression of paclitaxel combined with carboplatin， and hot flashes and night sweats in a small number of patients. Conclusion The experimental group has higher effect than the control group in the treatment of recurrent endometrial cancer and has no significantly increased toxic side effects. It is superior in improving the quality of life of patients and prolonging the life cycle of patients.

[Key words] Letrozole; Paclitaxel; Carboplatin; Recurrent endometrial cancer

子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤是婦科腫瘤患者中較常見(jiàn)的死亡原因。主要問(wèn)題是復(fù)發(fā)、治愈率低，亟待一種能夠改善患者生存率的治療方法?；熓瞧渲委煹挠行侄沃唬仙即?卡鉑是NCCN推薦的一線化療藥物。但逐漸出現(xiàn)的耐藥性成為治療的瓶頸，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，影響其生存質(zhì)量及總生存期。因此，尋找一種能改善其耐藥性，提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性成為治療的關(guān)鍵。雌激素對(duì)婦科腫瘤發(fā)病有重要影響，而絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的主要來(lái)源是雄激素，芳香化酶是這一反應(yīng)的關(guān)鍵酶，芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑能夠抑制芳香化酶，降低雌激素的產(chǎn)生，從而達(dá)到控制腫瘤復(fù)發(fā)的目的。近年來(lái)，已有學(xué)者嘗試用芳香化酶抑制劑治療某些婦科惡性腫瘤，包括卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤等，并取得了一定的療效[1-2]。復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌是指子宮內(nèi)膜癌經(jīng)系統(tǒng)的初始治療完全緩解一段時(shí)間后，臨床又發(fā)現(xiàn)癌灶，且組織病理類(lèi)型與原發(fā)灶完全一致。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：治療停止6個(gè)月以上，出現(xiàn)以下情況之一并除外再發(fā)癌：（1）婦科檢查或者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)盆腹腔或遠(yuǎn)處出現(xiàn)可測(cè)量的占位性病灶。（2）未發(fā)現(xiàn)可測(cè)量的占位性病變，但血清腫瘤標(biāo)志物CA125、HE4等持續(xù)升高。（3）出現(xiàn)胸腹水，細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞[3]。我院于2013年1月～2015年12月間采用來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇卡鉑治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：我院2013年1月～2015年12月間患者，年齡18～75歲，根據(jù)FIGO2009子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)病理分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，行子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)或者滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，已經(jīng)確診，病理主要為子宮內(nèi)膜樣腺癌，其余子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀癌、透明細(xì)胞癌、腺鱗癌等特殊類(lèi)型，術(shù)前CA125及HE4有或者沒(méi)有升高，免疫組化：ER（+）。術(shù)后經(jīng)過(guò)足療程的TC（紫杉醇+卡鉑）治療病情穩(wěn)定的，有或無(wú)鉑類(lèi)耐藥，有證據(jù)表明再次復(fù)發(fā)，并具有可測(cè)量的病灶，預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月及以上者。在本研究中，35例患者，按照1：1的比例分為實(shí)驗(yàn)組18例，對(duì)照組17例。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 化療方案及用法

對(duì)照組：行紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合化療。每3周一次。紫杉醇175 mg/m2，靜脈注入;卡鉑：（CCR+25）*AUC（AUC=5），靜脈注入，最大劑量不超過(guò)500 mg（國(guó)產(chǎn)）。第1天紫杉醇，第2天卡鉑。實(shí)驗(yàn)組：入組后立即開(kāi)始長(zhǎng)期口服來(lái)曲唑，每日一次，每次一片（2.5 mg）。同時(shí)行上述標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇和卡鉑的聯(lián)合化療。每3周一次。紫杉醇來(lái)自揚(yáng)子江制藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001，30 mg/支;卡鉑來(lái)自齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020180，100 mg/支;來(lái)曲唑來(lái)自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，2.5 mg/片。最短接受化療4周期，最長(zhǎng)接受化療8周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）定期進(jìn)行全身檢查及盆腔婦科檢查，CA125、HE4、血常規(guī)、心電圖、肝腎功等檢查，毒性反應(yīng)評(píng)分，盆、腹腔、肝臟、肺影像學(xué)檢查。隨訪時(shí)間36個(gè)月以上。同時(shí)進(jìn)行兩組患者生存率及毒副反應(yīng)的比較。（2）有可測(cè)量腫瘤者，參照國(guó)際通用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，無(wú)可測(cè)量腫瘤者以相關(guān)腫瘤標(biāo)記物作為評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)：下降一半為部分緩解（PR），降至正常為完全緩解（CR），持續(xù)至少1個(gè)月[5]。CR+PR為有效。毒性評(píng)價(jià)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[6]。有效率ORR（CR+PR）。疾病進(jìn)展（PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值作為參照，靶病灶直徑之和增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照）;除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）。疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到疾病進(jìn)展水平，介于兩者之間可以研究期間直徑之和的最小值作為參考。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);小樣本進(jìn)行Fisher精確概率檢驗(yàn)法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

全部35例患者，共行化療188個(gè)療程，最短接受化療4周期，最長(zhǎng)接受化療8周期。實(shí)驗(yàn)組（T+C+L）為來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇加卡鉑組;對(duì)照組（T+C）為紫杉醇加卡鉑組。實(shí)驗(yàn)組生存時(shí)間明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)組的有效率（ORR）為77.78%。對(duì)照組的有效率（ORR）為64.71%。實(shí)驗(yàn)組平均有效率（ORR）高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 毒副作用

毒性反應(yīng)幾乎是基于紫杉醇的嚴(yán)重過(guò)敏毒性反應(yīng)，經(jīng)預(yù)處理及對(duì)癥處理后均有效，其次是紫杉醇聯(lián)合卡鉑的骨髓抑制、脫發(fā)，骨髓抑制現(xiàn)象于化療2～3個(gè)療程后出現(xiàn)，呈漸進(jìn)性加重。少數(shù)患者出現(xiàn)包括潮熱、盜汗、肌痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后漸緩解，并未出現(xiàn)其他嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。兩組患者毒副作用的，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3～4。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)和放療為主，化療也是不可缺少的輔助治療手段[7]。如何合理的應(yīng)用化療和內(nèi)分泌治療，需要根據(jù)患者的全身情況、術(shù)后的輔助治療、高危因素及姑息治療中應(yīng)用的范圍等，子宮內(nèi)膜癌的化療同樣面臨耐藥的問(wèn)題，因此，也有了一線、二線及靶向治療。紫杉醇+卡鉑是NCCN推薦的治療子宮內(nèi)膜癌的一線化療藥物。Sovak MA等[8]觀察48例晚期子宮內(nèi)膜癌（50%Ⅳ期，90%低分化，56%子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀癌）手術(shù)滿意率為75%，術(shù)后給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療6個(gè)療程，隨訪26個(gè)月，60%復(fù)發(fā)，3年中位生存率為56%。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌成為一種趨勢(shì)[9]。對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)、老年或嚴(yán)重合并癥不能耐受手術(shù)的此類(lèi)患者可予放、化療及內(nèi)分泌治療。與卵巢上皮性癌的治療一樣，子宮內(nèi)膜癌對(duì)于鉑類(lèi)也存在敏感性問(wèn)題，25%的子宮內(nèi)膜癌無(wú)鉑間期小于6個(gè)月，65%無(wú)鉑間期可以達(dá)到24個(gè)月或更長(zhǎng)[10]。但是，3%～5%的新發(fā)病例有盆腔外或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期病例有50%引起死亡[11]，據(jù)報(bào)道5年生存率30%～40%[12-13]，Ⅲ期和Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者的中位生存時(shí)間大約9～10個(gè)月[14]。

子宮內(nèi)膜癌可分為激素依賴(lài)型和非激素依賴(lài)型兩類(lèi)，大劑量孕激素治療常是晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜樣腺癌的系統(tǒng)性治療方法之一。長(zhǎng)期服用孕激素難免出現(xiàn)相關(guān)的一些副作用，如肝腎功能影響、水鈉潴留、血脂異常、心臟疾患等。子宮內(nèi)膜樣腺癌細(xì)胞與正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞相比，芳香化酶活性較高。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)的雌激素對(duì)腫瘤具有重要的影響。Chen Danqing等[15]報(bào)道：其選用芳香化酶陽(yáng)性的內(nèi)膜癌細(xì)胞株進(jìn)行體外培養(yǎng)，在培養(yǎng)基中加用依美司坦（類(lèi)固醇類(lèi)芳香化酶抑制劑），實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑對(duì)癌細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。在這實(shí)驗(yàn)中，作者還發(fā)現(xiàn)依美司坦對(duì)紫杉醇類(lèi)化療藥有協(xié)同作用。鉑耐藥性患者更可能對(duì)來(lái)曲唑治療有反應(yīng)。

手術(shù)后切除雙側(cè)卵巢及絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素主要來(lái)源是芳香化酶作用下由雄激素轉(zhuǎn)化而來(lái)的雌激素。芳香化酶抑制劑（AIs）通過(guò)抑制芳香化酶活性阻斷雌激素合成而起抗腫瘤的作用。芳香化酶是雌激素合成的關(guān)鍵酶，在許多組織包括卵巢、乳腺、子宮肌層、脂肪、骨等均有表達(dá)[16]。芳香化酶抑制劑特異性地抑制芳香化酶的活性、降低雌激素水平，成為治療多種雌激素依賴(lài)性婦科疾病的新型藥物。芳香化酶是細(xì)胞色素P450超家族的成員，是定位在染色體15q21的CYP19基因產(chǎn)物，作為微粒體酶，它通過(guò)羥基化作用催化雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化。體內(nèi)雌激素的生物合成主要通過(guò)孕酮途徑或孕烯醇酮途徑，二者均需要芳香化酶參與。AIs作為芳香化酶選擇性抑制劑，可特異性地抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平。早在上個(gè)世紀(jì)70年代，Als臨床應(yīng)用于乳腺癌的治療中。芳香化酶抑制劑具有效應(yīng)高、副作用少、患者耐受性高等優(yōu)點(diǎn)[17]。一個(gè)婦科腫瘤組[18]進(jìn)行了一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，使用瑞寧德治療，試驗(yàn)對(duì)象包括晚期、復(fù)發(fā)或持續(xù)存在的內(nèi)膜癌患者，一共有23例患者參與了這個(gè)實(shí)驗(yàn)，她們都是Ⅱ期或Ⅲ期患者。其中2例患者得到部分緩解，分別持續(xù)了13和18個(gè)月。其中l(wèi)例腺鱗癌的患者得到緩解。以上緩解的患者均屬于FIGO臨床分期Ⅱ期、Ⅲ期的患者雖然沒(méi)有得到緩解，不過(guò)他們的無(wú)病生存時(shí)間也得到了延長(zhǎng)，分別從1個(gè)月到6個(gè)月不等。從實(shí)驗(yàn)看來(lái)，芳香化酶抑制劑對(duì)晚期、復(fù)發(fā)的內(nèi)膜癌患者還是有一定的幫助。Nishio S等[19]對(duì)Ⅲc和Ⅳb期2例多藥耐藥復(fù)發(fā)內(nèi)膜癌患者進(jìn)行醋酸甲羥孕酮的治療，結(jié)果獲得完全緩解，提示孕激素類(lèi)、他莫酚及芳香化酶抑制劑等激素治療可應(yīng)用于晚期復(fù)發(fā)性耐藥性子宮內(nèi)膜癌的治療。

我們?cè)噲D通過(guò)對(duì)芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇加卡鉑與僅用紫杉醇加卡鉑治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌療效的比較，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組平均生存時(shí)間及平均有效率明顯對(duì)照組。提高了藥物的療效，提示加用來(lái)曲唑與紫杉醇加卡鉑有協(xié)同作用，可能恢復(fù)了患者對(duì)化療藥物的敏感性，延長(zhǎng)了復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的生存時(shí)間，改善預(yù)后。來(lái)曲唑最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)包括潮熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心和疲勞[20]。我們的觀察結(jié)果表明，雖然加用來(lái)曲唑組的潮熱、盜汗癥狀略為明顯之外，其余兩組間副反應(yīng)無(wú)明顯差異。芳香化酶抑制劑副反應(yīng)小、患者耐受性高、依從性好。

總之，來(lái)曲唑聯(lián)合紫杉醇及卡鉑治療方案，在復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的患者的治療上，特別對(duì)于雌激素受體（ER）陽(yáng)性的患者，在改善鉑耐藥性方面有著潛在可能的優(yōu)勢(shì)，與紫杉醇加卡鉑有協(xié)同作用增加療效，為臨床治療提供了一種新方法。芳香化酶抑制劑副反應(yīng)小、患者耐受性高?？诜奖愫?jiǎn)單、易于操作、副作用小，可長(zhǎng)期口服，在晚期、復(fù)發(fā)的患者的治療上有著顯著優(yōu)勢(shì)。能夠延長(zhǎng)患者生存期，提高患者的生活質(zhì)量。由于本組的病例數(shù)少，尚需要進(jìn)一步大樣本的臨床試驗(yàn)及更多的研究證據(jù)來(lái)支持。

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（收稿日期：2019-03-09）