趙 赳，朱 斌

(鄞州人民醫(yī)院藥劑科，浙江 鄞州 315100)

兒童慢性化膿性肺疾病以反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染和氣道炎癥為主要表現(xiàn)，其中支氣管擴(kuò)張是最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型。最新數(shù)據(jù)表明支氣管擴(kuò)張?jiān)跉W美發(fā)達(dá)國(guó)家兒童的發(fā)病率可達(dá)到63/100 000～1 600/100 000[1]。支氣管擴(kuò)張主要的治療手段是控制急性感染和氣道炎癥，從而達(dá)到改善咳嗽氣促、降低復(fù)發(fā)率、保護(hù)肺功能和提高生存質(zhì)量的目標(biāo)[2]。肺功能下降是支氣管擴(kuò)張遠(yuǎn)期不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是患兒在30～40歲時(shí)死亡的主要原因[3]。細(xì)菌感染在支氣管擴(kuò)張的病理進(jìn)展中起主要作用，而抗生素對(duì)降低細(xì)菌載量和氣道炎癥起關(guān)鍵作用[4]，是支氣管擴(kuò)張急性發(fā)作期的主要治療藥物，但其在緩解期的使用目前爭(zhēng)議較大。Altenburg等[5]發(fā)現(xiàn)成人支氣管擴(kuò)張緩解期服用6個(gè)月和12個(gè)月阿奇霉素可以改善肺功能惡化和呼吸道癥狀，但尚未有證據(jù)支持兒童的臨床獲益，因此各國(guó)指南均未推薦應(yīng)用于兒童。為進(jìn)一步探討支氣管擴(kuò)張患兒長(zhǎng)期服用阿奇霉素減輕肺功能惡化的可行性，本研究納入部分患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患兒家屬了解研究?jī)?nèi)容、自愿配合治療并簽署知情同意書(shū)。選擇2012年1月至2015年6月在鄞州人民醫(yī)院就診的支氣管擴(kuò)張患兒43例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組22例和對(duì)照組21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡1～8歲，性別不限；(2)既往病史、CT和(或)MRI證實(shí)支氣管擴(kuò)張，入組前12個(gè)月出現(xiàn)過(guò)急性發(fā)作，入組時(shí)病情穩(wěn)定>4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)正在接受化療或免疫抑制劑、激素、抗生素治療；(2)繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張，包括囊性纖維化、免疫功能缺陷等；(3)合并心、肝、腎、血液等系統(tǒng)原發(fā)性疾病；(4)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)；(5)因依從性或地域因素，影響復(fù)診和隨訪(fǎng)。

1.2方法

所有患兒入組后均進(jìn)行對(duì)癥處理，病情穩(wěn)定后(末次發(fā)作痊愈后>8周)即可進(jìn)行隨機(jī)分組治療，對(duì)于前期接受過(guò)阿奇霉素治療的患兒需洗脫12周以上。試驗(yàn)組患兒給予阿奇霉素干混懸劑(希舒美，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112，每袋0.1g)30mg/kg，最大劑量600mg，每周給藥一次[6]；對(duì)照組患兒給予同等劑量安慰劑，療程24個(gè)月。隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2017年12月31日，因此隨訪(fǎng)時(shí)間18～24個(gè)月不等，在治療開(kāi)始前給患兒家長(zhǎng)分發(fā)日記卡，記錄每次服藥時(shí)間、劑量和不良反應(yīng)，復(fù)診時(shí)帶回由研究者回收并記錄。為保障患兒權(quán)益及治療需求，本研究設(shè)置出組標(biāo)準(zhǔn)：12個(gè)月內(nèi)急性發(fā)作導(dǎo)致門(mén)診治療≥6次或住院治療≥4次時(shí)，予以揭盲并出組進(jìn)行相應(yīng)治療，治療期間患兒出現(xiàn)嚴(yán)重病情加重時(shí)也可由研究者判斷出組。入組及結(jié)束隨訪(fǎng)時(shí)，患兒均進(jìn)行鼻咽拭子采集樣本，-80℃保存待檢測(cè)，參考本地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)[7]，本研究進(jìn)行肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌四種病原菌的培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

隨訪(fǎng)期間每3～4個(gè)月返院復(fù)診一次，記錄每次急性發(fā)作情況。主要指標(biāo)為肺功能惡化率，肺功能惡化是指咳嗽加重、呼吸困難、痰量增加或顏色加深、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume at second 1，F(xiàn)EV1)下降10%以上、影像學(xué)檢查提示新的體征，需要給予抗生素治療。所有急性發(fā)作均予非大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療，同時(shí)兩周內(nèi)病情反復(fù)均計(jì)為1次發(fā)作。次要指標(biāo)包括第1次肺功能惡化出現(xiàn)時(shí)間、惡化持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、年齡別體重Z值(weight for age Z score，WAZ)、痰液評(píng)分、FEV1(≥6歲)、癥狀體征和抗生素耐藥率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組基本資料比較

本研究共納入43例患兒，其中試驗(yàn)組22例、對(duì)照組21例。兩組患兒的年齡、性別、體質(zhì)量、WAZ、出生情況、病情比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較

注：*表示t檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)值，#表示U檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)值。

2.2兩組患兒完成研究情況比較

兩組患兒均按要求服用藥物，試驗(yàn)組分別有21例、18例完成12個(gè)月和24個(gè)月治療，對(duì)照組分別有19例、15例完成12個(gè)月和24個(gè)月治療，脫落的主要原因是自覺(jué)治療失敗，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.410、1.273，均P>0.05)。兩組患兒治療期間耐受性良好，無(wú)重癥肺炎、敗血癥、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。日記卡記錄兩組患兒的服藥依從性分別為89%和85%(χ2=1.834，P>0.05)。

2.3兩組患兒的治療效果比較

試驗(yàn)組的肺功能惡化率(χ2=6.98，P<0.05)、急性發(fā)作次數(shù)(U=5.25，P<0.05)均小于對(duì)照組，而治療期間無(wú)發(fā)作患兒比例(χ2=4.34，P<0.05)、24個(gè)月內(nèi)無(wú)發(fā)作患兒比例(χ2=4.00，P<0.05)、WAZ(t=5.90，P<0.05)均大于對(duì)照組。兩組患兒的住院次數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.03，P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒的治療效果比較

注：*表示t檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)值，#表示U檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)值。

2.4兩組患兒的病原菌檢出及耐藥情況比較

兩組治療前后肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌培養(yǎng)檢出率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各菌種阿奇霉素、青霉素、氨芐青霉素、甲氧西林耐藥率治療前后無(wú)明顯變化(P>0.05)，而試驗(yàn)組治療前原菌阿奇霉素總耐藥率低于治療后(χ2=4.70，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3兩組治療前后常見(jiàn)病原體陽(yáng)性率及藥敏結(jié)果[n(%)]

Table 3 The positive rate of common pathogens and drug sensitivity before and after treatment in two groups [n(%)]

病原體試驗(yàn)組(n=22)治療前治療后χ2P對(duì)照組(n=21)治療前治療后χ2P肺炎鏈球菌檢出率11(50.00)8(36.36)0.830.3610(47.62)9(42.86)0.090.76 阿奇霉素耐藥2(9.09)5(22.73)1.530.224(19.05)1(4.77)2.040.15 氨芐青霉素耐藥1(4.55)1(4.55)-1.003(14.29)3(14.29)-1.00流感嗜血桿菌檢出率8(36.36)5(22.73)0.980.328(38.10)13(61.90)2.380.12 阿奇霉素耐藥2(9.09)3(4.55)0.360.5502(9.52)2.100.15 氨芐青霉素耐藥3(13.64)03.220.072(9.52)2(9.52)-1.00金黃色葡萄球菌檢出率7(31.82)10(45.45)0.860.353(14.29)4(19.05)0.170.68 阿奇霉素耐藥3(13.64)6(27.27)1.260.261(4.76)1(4.76)-1.00 甲氧西林耐藥4(18.18)2(9.09)0.770.381(4.76)2(9.52)0.360.55卡他莫拉菌檢出率6(27.27)5(22.73)0.120.733(14.29)6(28.57)1.270.26 氨芐青霉素耐藥6(27.27)2(9.09)2.440.122(9.52)2(9.52)-1.00阿奇霉素總耐藥5(22.73)12(54.55)4.700.035(23.81)4(19.05)0.140.71氨芐青霉素總耐藥4(18.18)2(9.09)0.770.383(14.29)4(19.05)0.170.68

3討論

3.1阿奇霉素長(zhǎng)期口服對(duì)改善支氣管擴(kuò)張的臨床價(jià)值

本研究結(jié)果表明支氣管擴(kuò)張兒童口服阿奇霉素每周一次持續(xù)12～24個(gè)月，能明顯減輕肺功能惡化和改善年齡別體重Z值，而且耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。結(jié)合本研究及既往報(bào)道[8]，筆者認(rèn)為支氣管擴(kuò)張患兒第12～24個(gè)月急性發(fā)作次數(shù)通常多于12個(gè)月內(nèi)，而大部分患兒均達(dá)到預(yù)期觀察時(shí)間，結(jié)果可信度較高。長(zhǎng)期口服大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究提示，有成人患者服用阿奇霉素后出現(xiàn)感音神經(jīng)性聾的報(bào)告，考慮到兒童分泌性中耳炎的發(fā)生率較高(70%～90%)，本研究未進(jìn)行聽(tīng)力評(píng)價(jià)，亦未有聽(tīng)力下降的主訴。阿奇霉素最大的優(yōu)勢(shì)是半衰期較長(zhǎng)，可以做到每周一次給藥，使部分經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的家庭也能順利完成治療。

筆者還發(fā)現(xiàn)隨著支氣管擴(kuò)張急性發(fā)作次數(shù)的下降，肺功能和住院次數(shù)同步改善?？股卦谥夤軘U(kuò)張的治療方案中占重要地位，目前臨床多主張短期使用達(dá)到降低細(xì)菌負(fù)荷、改善氣道炎癥的目的[9]。Serisier等[10]首先探索成人支氣管擴(kuò)張長(zhǎng)期(12個(gè)月)服用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的治療效果，表明肺功能惡化有一定程度緩解。囊性纖維化兒童長(zhǎng)期服用阿奇霉素的臨床獲益已得到證實(shí)[11]，而兒童和成人支氣管擴(kuò)張患者病理生理學(xué)(包括病原體、炎癥程度、肺功能進(jìn)展和臨床療效)有較大差異，因此獲得非囊性纖維化兒童的治療證據(jù)顯得日益重要。本研究樣本量雖然較少，但試驗(yàn)組治療期間急性發(fā)作次數(shù)已明顯低于對(duì)照組，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的空白。

3.2阿奇霉素長(zhǎng)期使用對(duì)耐藥株的影響

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的廣泛使用已引起病原體極高的耐藥率，而且耐藥株的無(wú)性繁殖使其具有一定的傳染性，有學(xué)者認(rèn)為雖然阿奇霉素半衰期較長(zhǎng)的特性使其給藥一周后仍可檢測(cè)到血藥濃度，但該濃度低于最近抑菌濃度，反而容易誘發(fā)細(xì)菌耐藥[12]，因此阿奇霉素長(zhǎng)期給藥的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比一直未達(dá)成共識(shí)。本研究中試驗(yàn)組治療前病原菌阿奇霉素總耐藥率低于治療后，其中肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌耐藥率增加最明顯，長(zhǎng)療程阿奇霉素的治療價(jià)值確實(shí)令人擔(dān)憂(yōu)。但體外敏感性檢驗(yàn)和臨床療效的相關(guān)性一直不明確，而且流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)菌株可以通過(guò)社區(qū)密切接觸進(jìn)行傳播[13]，所以即使阿奇霉素治療組患兒有較高的耐藥比例，其臨床獲益與短期使用一樣能明確減輕肺功能惡化，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)其可以減少急性抗生素的使用率，更有利于緩解其他抗生素耐藥株的出現(xiàn)[14-15]。

綜上所述，每周一次阿奇霉素治療24個(gè)月能減輕支氣管擴(kuò)張兒童的肺功能惡化，但也會(huì)引起耐藥菌株的增加，因此確切的治療效果有待進(jìn)一步研究。