任天棋 楊倩倩 馬鶴銘 徐慧影 張霞 羅利婷 ?？∑?/p>

乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)發(fā)病率高、死亡率高，是嚴重危害人類健康的傳染病之一。根據2018年Lancet子刊發(fā)表的數(shù)據，我國人群中的HBsAg流行率估計為6.1%[1]。目前，我國抗HBV主流藥物是ETV和TDF，然而，長期抗病毒治療引起的耐藥問題日益突出，ETV耐藥率逐漸升高，TDF也出現(xiàn)了耐藥報道。長期使用TDF抗病毒治療還會引起腎功能異常、骨質疏松等問題。近年來我國慢乙肝患者呈現(xiàn)老齡化趨勢，超過50%的HBV感染者年齡在40～59歲之間，多伴隨合并癥，發(fā)生骨、腎損害風險更高[2]。新上市的丙酚替諾福韋(TAF)為ETV、TDF耐藥患者提供了新的選擇，同時避免了發(fā)生骨、腎損害。本文將從TAF抗HBV的作用機制、療效及安全性方面進行綜述。

一、TDF及TAF治療慢乙肝的作用機制

替諾福韋(TFV)是一種無環(huán)抗病毒核苷類似物，為二價陰離子結構，細胞通透性較低，難以透過腸壁被吸收，游離TFV的生物利用度<10%[3]，必須通過前體藥物給藥。TDF和TAF都是TFV的前體藥物。

TDF是水溶性雙酯前體藥物，在TFV原基礎上加二吡呋酯酯基。然而，TDF很不穩(wěn)定，半衰期只有0.4 min。當TDF進入血漿后絕大多數(shù)很快被非特異性羧化酯酶水解成TFV，只有極少部分進入肝細胞，在CES1(羧酸酯酶1)、HINT1(組氨酸三聯(lián)體核苷結合蛋白1)及核苷酸激酶的作用下生成其活性代謝產物TFV-DP(二磷酸替諾福韋)，與體內天然三磷酸脫氧腺苷競爭逆轉錄酶的活性結合位點阻止病毒復制[4]。只有進入細胞內的TFV-DP才能夠發(fā)揮其抗病毒活性，血漿TFV濃度與抗病毒活性無關。因為TDF的裂解釋放沒有選擇性，大部分藥物在血漿中便被提前裂解為TFV，導致TDF利用率低，因此只能通過提高藥物劑量來提高細胞內的TFV-DP濃度來提高療效。在血漿中的TFV經過腎臟排出體外，排泄路徑包括腎小球的濾過和腎小管的主動分泌，同腎臟的相關損傷機制有關。研究表明，血漿中高濃度的TFV與乳酸酸中毒、范科尼綜合征、腎損害、骨質疏松等不良反應有關[5-7]。

丙酚替諾福韋(TAF)作為新一代替諾福韋(TFV)前藥，含有酰胺鍵，可以透過腸壁被吸收，在血漿中更穩(wěn)定，半衰期可以達到90 min。主要在細胞內通過組織蛋白酶A水解為TFV，這就使得TFV-DP在細胞內濃度高而血漿中的TFV濃度低。藥代動力學數(shù)據表明，細胞內TFV-DP濃度呈劑量依賴性增加，口服8 mg TAF和300 mg TDF細胞內TFV濃度相當，25 mg和40 mg TAF分別比300 mg TDF細胞內TFV-DP的濃度高出7倍和25倍[5]。這種小劑量口服、選著性分布的特點保證了TAF抗病毒的高效性和安全性。

二、TAF的臨床試驗結果

(一)TAF的I期臨床試驗 在TAF的1b期臨床試驗中，共納入受試者51名(其中67%男性，57%亞洲人，53%HBeAg陰性，平均HBV DNA約為6.0lg IU/mL)，TAF治療4周時，8、25、40和120 mg TAF治療組的HBV DNA 分別下降2.81、2.55、2.19和2.76 lgIU/mL；300 mg TDF組的HBV DNA下降2.68 lgIU/mL。研究表明給予25 mg TAF(甚至更小劑量)可以獲得與300mg TDF相當?shù)目共《净钚?，卻使血漿TFV濃度降低了92%以上。顯著降低了TDF的副作用，尤其是骨、腎毒性[8]。

(二) TAF的III期臨床試驗

1、TAF治療慢乙肝的療效評價

HBeAg陽性患者：治療96周時：25 mg TAF 治療組(n=581)與300mg TDF 治療組(n=292)的病毒學應答率(HBV DNA <29 IU/mL)分別為73%和75%；HBeAg清除率分別為22%和18%，抗HBe血清轉化率分別為18%和12%；HBsAg清除為1%和1%，HBsAg血清轉化率分別為1%和0%。(表1)[9]；治療至144周時：25 mg TAF 治療組(n=866)與300 mg TDF 治療組(n=252)均保持較高的病毒學應答率(HBV DNA<29 IU/mL)(分別為74%和71%，P=0.59)，抗病毒療效仍無統(tǒng)計學差異。ALT復常率分別是64%及53%，(P=0.01)(表1)[11]。

HBeAg陰性患者：治療96周時：25mg TAF 治療組(n=285)和300mg TDF 治療組(n=140)中，病毒學應答率分別是90%及91%；僅TAF 治療組有1人出現(xiàn)HBsAg清除(<1%)(表2)；ALT復常率分別為50%和40%，(P=0.035)(表2)[10]。治療144周時：25 mg TAF 治療組(n=866)，300 mg TDF 治療組(n=252)病毒學應答率分別為87%和85%，(P=0.71)，血清ALT復常率分別為71%和59%，(P=0.052)(表2)[11]。

無論是HBeAg(+)還是HBeAg(-)患者，25 mg TAF與300 mg TDF抗病毒療效相當，均具有高效性，TAF可以使更多的慢乙肝患者ALT恢復正常。

2、長期口服TAF治療的安全性評價

在為期48周的TAF Ⅲ期臨床試驗中，TAF與TDF治療慢乙肝均表現(xiàn)出良好的耐受性；最常見的不良反應是頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染，大多數(shù)不良反應為輕、中度[10]。在一項為期144周的臨床研究中，TAF組(n=866)與TDF組(n=867)均耐受性良好。TAF組(44.1%)和TDF組(48.9%)的總體藥物相關不良事件發(fā)生率相似。最常見的藥物相關不良反應為惡心(TAF 10.5%，TDF 13.3%)、腹瀉(TAF 7.3%，TDF 8.9%)和頭痛(TAF 6.1%，TDF 5.4%)。這些不良反應在兩組中無明顯差別。在長期抗病毒過程中，TAF可以顯著降低腎臟和骨骼不良事件的發(fā)生率[12]。

表1 TAF和TDF治療HBeAg陽性慢乙肝患者48周、96周、144周時的病毒學、血清學和生化學比較

根據AASLD標準：ALT≤30 U/L(男)，ALT≤19 U/L(女)。TDF：富馬酸替諾福韋二酯；TAF：替諾福韋艾拉芬酰胺；HBeAg：乙型肝炎E抗原；HBV：乙型肝炎病毒。

表2 TAF和TDF治療HBeAg陰性慢乙肝患者48周、96周、144周時的病毒學、血清學和生化學的比較

48周、96周根據AASLD標準：ALT≤30 U/L(男)，ALT≤19 U/L(女)。144周根據AASLD2018標準：ALT≤35 U/L(男)，ALT≤25 U/L(女)。TDF：富馬酸替諾福韋二酯；TAF：替諾福韋艾拉芬酰胺；HBeAg：乙型肝炎E抗原；HBV：乙型肝炎病毒。

(1) 腎臟安全性評價 治療48周時，兩組患者血清肌酐平均值均略有升高(TAF 0.01 mg/dL [95%CI0.00～0.02] vs TDF 0.02 mg/dL [0.00～0.04])；其差異無統(tǒng)計學意義(調整后的百分比差異為0.01 mg/dL [95%CI0.03至0.01]；P=0.32)。兩組因治療引起的蛋白尿也無明顯差異：285例接受TAF治療的患者中有54例(19%)與140例接受TDF治療的患者中有26例(19%)發(fā)生蛋白尿；且大多數(shù)為輕度蛋白尿[13]。當使用對腎小管功能障礙更敏感的指標評估時，TAF組尿視黃醇結合蛋白與肌酐比值(RBP∶CR)和尿β2-微球蛋白與肌酐比值(β2M∶CR)變化更小[10]。96周時，不論是HBeAg陽性還是陰性的患者，TAF組患者的(RBP∶CR)比值和(β2M:CR)比值的中位數(shù)變化均明顯小于TDF組。治療至144周時，TAF組患者的肌酐清除率下降明顯低于TDF組。

(2)骨骼安全性評價 一項為期96周的雙盲對照試驗(HBeAg陽性：陰性患者=2∶1)結果顯示，TAF組患者的髖部骨密度(平均降低0.33%)明顯低于TDF組(平均降低2.51%)(P<0.001)。TAF組患者的脊柱骨密度(平均降低了0.75%)顯著低于TDF組(平均降低2.57%)(P<0.001)。導致骨密度下降的主要危險因素包括女性、高齡、亞洲種族和基礎腎功能損害[14-15]，具有這些危險因素的患者長期口服TDF或TAF抗病毒治療發(fā)生骨密度下降的風險更高。

(3)TDF治療患者換用TAF后的療效評價 在這項全球多中心、隨機、雙盲、活性對照試驗中，共納入了1 298例慢乙肝患者(TAF組866例，TDF組432例)。在患者接受TDF抗病毒治療96周后，其中180例患者轉而服用TAF(TDF→TAF)治療。211例患者繼續(xù)服用TDF(DB-TDF)，然后比較了從96周到144周DB-TDF組與TDF→TAF組治療的療效和安全性。結果顯示TDF→TAF組患者的病毒學應答(HBV DNA<29 IU/mL)率維持不變(TDF→TAF 組為84%，DB-TDF組為 88%；P=0.31)，ALT復常率明顯提高(TDF→TAF組為72%，DB TDF組為 65%；Z=0.16)。人群eGFR顯著改善(增加4.2 mL/min)，腎小管功能恢復到與DB-TAF治療相當?shù)乃剑惑y部(1.1%，P<0.001)和脊柱(1.9%，P<0.04)的平均骨密度也顯著改善[16]。

三、綜合評價

中國慢乙肝患者正逐步走向老齡化，合并癥多，用藥復雜，發(fā)生腎、骨損害的風險高；長期抗病毒治療導致的耐藥問題日趨顯著。此時更安全、高效的抗HBV藥物TAF上市有效的解決了這些問題。另外，TAF治療慢乙肝的 ALT復常率高于TDF，降低了慢乙肝患者發(fā)生肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生風險。有研究表示ALT恢復正常與肝硬化逆轉相關，2017 EASL指南將ALT恢復正常列為抗病毒治療的有效終點[18]。

與TDF相比，TAF使用劑量小，選擇性的向細胞內遞送，在血漿中更加穩(wěn)定，在確保其高抗病毒活性的同時，顯著降低了對骨、腎毒性。這一良好的安全性在為期48周、96周和144周的臨床試驗中均得到了驗證，此外，研究證明，轉換為TAF治療后，長期使用TDF治療引起的腎損傷和骨密度下降可能是可逆的。2017EASL首次將TAF作為抗HBV一線藥物寫入指南，推薦TAF替代TDF抗病毒治療的3種情況：1、年齡>60歲、2、骨病風險(脆弱性骨折史、骨質疏松癥、長期使用類固醇或任何其他降低骨密度的藥物)、3、腎臟問題(eGFR<60 mL/min、蛋白尿>30 mg/24 h或中等量蛋白尿、低磷血癥[<2.5 mg/dL]或血液透析患者，但eGFR<15 mL/min的患者不建議使用[17-18]。2018 AASLD指南補充：1、TDF治療的患者若有發(fā)展為/存在潛在的腎臟或骨病風險，應考慮轉換至ETV或TAF治療。2、ETV和TDF所致潛在腎臟和骨骼疾病風險無顯著差異，故AASLD在這兩種藥物之間無偏向性指導意見。但如果患者之前長期口服拉米夫定耐藥，建議使用TAF。3、目前還沒有TAF應用于孕婦和兒童的研究，故沒有證據支持TAF治療孕婦和兒童乙肝患者[19]。值得注意的是，目前TAF只批準上市用于成人乙肝或AIDS病患者的治療。對于孕婦，仍建議使用TDF，對于兒童，可以選擇ETV或TDF。

目前TAF在我國剛剛上市，藥品價格高，尚沒有得到推廣，雖然恩替卡韋、替諾福韋出現(xiàn)了不同程度的耐藥現(xiàn)象，但90%以上的患者仍可以獲得滿意的療效，且耐受性良好，TAF在成為患者買得著、用得起的抗病毒藥之前仍有很長一段路要走。目前關于TAF的最長臨床研究數(shù)據為144周，安全性良好、無耐藥發(fā)生。144周后，該項全球多中心、隨機、雙盲、活性對照試驗已經全部揭盲，1 298例受試者全部使用TAF繼續(xù)治療，該研究將繼續(xù)隨訪至384周以進一步驗證TAF治療慢乙肝的有效性及安全性。另外，關于TAF用于孕婦、兒童(<12歲)的安全性問題仍在臨床研究中。