林玲，李建萍，陳靜，王楠

(1.中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥品科，南京 210002；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/江蘇省方劑高技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210023)

丹紅注射液由丹參和紅花兩味中藥組成，主要功效為活血化瘀、舒脈通絡(luò)，臨床廣泛用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦血栓等心腦血管疾病。丹紅注射液的基礎(chǔ)研究涉及抗血小板、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮以及抗細(xì)胞凋亡等多種藥理作用[1-2]，來源于真實(shí)世界的丹紅注射液臨床用藥規(guī)律是開展丹紅注射液基礎(chǔ)研究的重要支撐。本文基于中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的丹紅注射液用藥病例，挖掘丹紅注射液臨床用藥規(guī)律及特征，可以為丹紅注射液基礎(chǔ)研究的方案設(shè)計(jì)提供必要的給藥劑量、給藥時(shí)間、給藥方式、稀釋溶媒、聯(lián)合用藥等基本信息。此外，丹紅注射液臨床用藥合理性分析，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥丹紅注射液時(shí)趨利避害，從而提高丹紅注射液臨床用藥的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2012年7月—2017年7月使用丹紅注射液的臨床病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：監(jiān)測(cè)期內(nèi)各科室所有使用丹紅注射液的標(biāo)準(zhǔn)住院病例；排除標(biāo)準(zhǔn)：丹紅注射液用藥信息不全的病例，同一患者多次住院反復(fù)使用丹紅注射液的重復(fù)病例。

1.2分析方法 采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)以及關(guān)聯(lián)分析等方法統(tǒng)計(jì)患者基本信息、病證情況、丹紅注射液用藥情況、稀釋溶媒使用情況以及丹紅注射液聯(lián)合用藥情況[3]。

1.3數(shù)據(jù)分析方法 基于丹紅注射液用藥患者所患疾病以及聯(lián)合用藥情況建立Apriori模型，設(shè)置最小置信度80%，最小支持度10%進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共有5183例符合納排標(biāo)準(zhǔn)的丹紅注射液用藥患者，其中男3371例(65.04%)，女1812例(34.96%)。將患者按年齡段分組，>40歲中老年患者使用丹紅注射液較多，占91.55%，其中>60～80歲組患者最多，占48.80%(圖1)。

圖1 不同年齡段患者使用丹紅注射液情況

Fig.1AgegroupingofthepatientstreatedwithDanhonginjection

2.2丹紅注射液治療疾病類別 丹紅注射液說明書中標(biāo)注的適應(yīng)證為活血化瘀、通脈舒絡(luò)，用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風(fēng)，證見胸痛、胸悶、心悸、口眼歪斜、言語蹇澀、肢體麻木、活動(dòng)不利等癥；冠心病、心絞痛、心肌梗死；瘀血型肺心??；缺血性腦病、腦血栓。對(duì)丹紅注射液用藥患者所患疾病以高血壓、腦梗死、糖尿病、缺血性腦血管疾病、冠心病等出現(xiàn)頻次最高，與說明書中標(biāo)注的適應(yīng)證基本吻合。此外，丹紅注射液用藥患者所患疾病較復(fù)雜，多數(shù)情況下都不是單一病癥，因此對(duì)所患疾病進(jìn)行二項(xiàng)關(guān)聯(lián)和三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)高血壓-腦梗死、高血壓-糖尿病、高血壓-缺血性腦血管疾病以及高血壓-腦梗死-糖尿病、高血壓-糖尿病-缺血性腦血管病、高血壓-冠心病-糖尿病是關(guān)聯(lián)性最高的幾種疾病。見表1。

2.3患者使用丹紅注射液的用法用量情況 5183例使用丹紅注射液的患者，丹紅注射液的給藥方式均為靜脈滴注，給藥頻次均為每天一次；絕大多數(shù)每天用量20～60 mL，每日用量10 mL僅2例，80 mL僅1例；用藥時(shí)間最長(zhǎng)48 d，最短1 d，用藥時(shí)間在1～14 d范圍內(nèi)例數(shù)最多，占95.23%。符合丹紅注射液說明書中對(duì)用法用量的規(guī)定[4]，見圖2。

2.4使用丹紅注射液稀釋溶媒情況 稀釋溶媒種類包括葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、果糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液和果糖氯化鈉注射液5種，其中使用氯化鈉注射液4931例，使用葡萄糖注射液154例，使用果糖注射液72例，使用果糖氯化鈉注射液22例，使用葡萄糖氯化鈉注射液1例。此外有1例同時(shí)使用氯化鈉注射液和果糖氯化鈉注射液，1例同時(shí)使用氯化鈉注射液和果糖注射液，1例同時(shí)使用葡萄糖注射液和氯化鈉注射液。稀釋溶媒用量，最常用為250 mL和100 mL，分別占所有病例的65.72%和34.19%，其余10，30和500 mL這三個(gè)體積的使用病例數(shù)均未超過5例。符合丹紅注射液說明書中對(duì)稀釋溶媒種類和用量的規(guī)定。

表1 丹紅注射液用藥患者所患疾病情況

圖2 丹紅注射液每日用量(A)和用藥時(shí)間(B)情況

Fig.2Dailydosage(A)andmedicationtime(B)ofDanhonginjection

2.5丹紅注射液聯(lián)合用藥情況 丹紅注射液在治療高血壓、腦梗死、糖尿病、缺血性腦血管疾病、冠心病等心腦血管疾病時(shí)，常與阿司匹林、氯吡格雷、奧拉西坦注射液、阿托伐他汀鈣、甲鈷胺注射液、瑞舒伐他汀鈣、肝素鈉注射液、利多卡因注射液、法舒地爾注射液、苯巴比妥注射液等藥物聯(lián)合使用，聯(lián)合用藥涉及的藥物種類高達(dá)473種，在5183例使用丹紅注射液病例中，只有256例沒有聯(lián)合使用其他藥物。聯(lián)合使用其他2種藥品的模式主要包括丹紅注射液-阿司匹林-氯吡格雷2461例、丹紅注射液-阿司匹林-奧拉西坦注射液2166例、丹紅注射液-阿司匹林-阿托伐他汀鈣2002例、丹紅注射液-氯吡格雷-奧拉西坦注射液1813例、丹紅注射液-氯吡格雷-阿托伐他汀鈣1741例(圖3A)。聯(lián)合使用其他3種藥品的模式主要包括丹紅注射液-阿司匹林-氯吡格雷-奧拉西坦注射液1581例、丹紅注射液-阿司匹林-氯吡格雷-阿托伐他汀鈣1504例、丹紅注射液-阿司匹林-阿托伐他汀鈣-奧拉西坦注射液1349例(圖3B)。

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況 5183例丹紅注射液用藥病例中未出現(xiàn)不良事件或不良反應(yīng)。丹紅注射液是臨床用藥安全性較高的中藥劑大品種，前期有研究采用多中心大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)法對(duì)10 409例丹紅注射液用藥病例進(jìn)行不良事件/反應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液臨床不良反應(yīng)發(fā)生率僅為0.682%，且多能好轉(zhuǎn)或痊愈，無后遺癥及死亡等，屬于A級(jí)偶見不良反應(yīng)[5]。

3 討論

基于5183例丹紅注射液用藥病例，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液臨床用藥存在一定的規(guī)律及特征。丹紅注射液臨床常用于治療高血壓、腦梗死、糖尿病、冠心病、缺血性腦血管疾病等，患者多為40歲以上中老年人，并且常常同時(shí)患有兩種及兩種以上的疾病。丹紅注射液的給藥方式均為靜脈滴注，滴注前多用氯化鈉注射液稀釋，給藥頻次均為每日一次，最常用每日用量為20，30，40和60 mL，用藥時(shí)間多在1～14 d，并且丹紅注射液臨床很少單獨(dú)用藥，多與其他抗血小板藥以及調(diào)脂藥等聯(lián)合使用。丹紅注射液治療疾病、用法用量、稀釋溶媒等均符合丹紅注射液說明書規(guī)定，臨床用藥合理，安全性高，未見不良事件/反應(yīng)。

丹紅注射液說明書中規(guī)定丹紅注射液的稀釋溶媒為5%葡萄糖注射液，伴有糖尿病等特殊情況時(shí)才改用0.9%氯化鈉注射液。統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液最常用的稀釋溶媒是氯化鈉注射液(4930例)，其次才是葡萄糖注射液(154例)，這與丹紅注射液的臨床治療疾病情況吻合，因?yàn)榈ぜt注射液用藥患者常并發(fā)糖尿病(頻次在所有疾病中排名第三)，無法使用5%葡萄糖注射液。

A.二項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析； B.三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析

A.Binomial correlation analysis；B.Trinomial correlation analysis

Fig.3AnalysisondrugcombinationofDanhonginjection

將丹紅注射液說明書與分析結(jié)果比照，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液說明書中有兩個(gè)方面可以進(jìn)行修訂研究。首先，使用丹紅注射液的臨床患者多為老年患者，老年患者是特殊的疾病人群，生理、病理、用藥情況均具有一定的特殊性，丹紅注射液基礎(chǔ)研究中可以增加年齡對(duì)丹紅注射液藥效動(dòng)力學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的影響[6-8]，基于研究結(jié)果針對(duì)老年患者提出適宜的臨床用藥方案。其次，丹紅注射液用藥患者臨床常并發(fā)高血壓和糖尿病，在治療冠心病、腦血栓等時(shí)，必須考慮丹紅注射液對(duì)高血壓[9]和糖尿病[10]病理的影響，丹紅注射液對(duì)高血壓和糖尿病是否同樣具有一定的保護(hù)改善作用，可以提高用藥患者的臨床效益？還是丹紅注射液對(duì)高血壓和糖尿病是具有一定的危害風(fēng)險(xiǎn)作用，必須對(duì)用藥患者進(jìn)行預(yù)警調(diào)控？這兩個(gè)方面的基礎(chǔ)研究?jī)?nèi)容均可以用來優(yōu)化丹紅注射液使用說明書，提高丹紅注射液臨床用藥的有效性和安全性。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告顯示，2017年涉及中藥的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告共有25.29萬例次，其中中藥注射劑占54.6%，聯(lián)合用藥不合理是影響注射劑用藥安全的重要因素之一。因?yàn)槁?lián)合用藥種數(shù)與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率是呈正相關(guān)的，復(fù)雜的聯(lián)合用藥情況可能會(huì)增加中藥注射劑臨床用藥的安全風(fēng)險(xiǎn)[11]。丹紅注射液臨床聯(lián)合用藥情況復(fù)雜，聯(lián)合用藥涉及的藥物種類高達(dá)473種，復(fù)雜的聯(lián)合用藥伴隨著未知的藥物相互作用，未知的藥物相互作用會(huì)產(chǎn)生未知的效益或者風(fēng)險(xiǎn)，將會(huì)給丹紅注射液的臨床安全有效用藥帶來巨大挑戰(zhàn)。因此，必須關(guān)注丹紅注射液聯(lián)合用藥情況，開展丹紅注射液聯(lián)合用藥過程中的相互作用研究，指導(dǎo)丹紅注射液臨床謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，提高丹紅注射液臨床用藥的有效性和安全性[12]。