黎浪，聶桑，蔡宏偉

（中南大學湘雅醫(yī)院 麻醉科，湖南 長沙 410008）

關健詞：自體血回輸；惡性腫瘤；復發(fā)率；生存率；Meta分析

近年來，惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率逐年增加［1］，惡性腫瘤成為威脅人群健康的一大難題，手術治療是目前惡性腫瘤治療的有效方法之一。惡性腫瘤侵襲性生長且血供豐富，手術難度大，止血困難，出血量大，手術期間對異體輸血需求大。隨著血源短缺問題日益嚴重，異體輸血受到限制，且相關研究表明異體輸血可能對惡性腫瘤復發(fā)及生存有不利影響［2-3］。因此，任何減少異體血液輸注的方法都很重要，術中自體血回輸（intraoperative blood salvage,IBS）通過收集手術區(qū)域血液并及時回輸，可以有效維持患者循環(huán)容量和重要器官供氧量，是減少異體輸血的一種有效手段而廣泛應用于各類手術［4］。然而對于IBS 能否應用于惡性腫瘤手術一直存在爭議。

美國醫(yī)學委員會在1986 年指出惡性腫瘤是IBS 的禁忌證［5］。HANSEN 等［6］也在腫瘤患者回收血液中檢測到腫瘤細胞，IBS 在惡性腫瘤術中受到限制。但是隨后的大量研究［7-8］表明惡性腫瘤手術中應用自體血液回輸并未增加患者術后復發(fā)率或死亡率。因此，這篇研究擬通過Meta 分析方法對相關文獻進行分析，探討IBS 在惡性腫瘤患者中應用的安全性及對生存預后的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CNKI、VIP 及萬方數據庫，搜索公開發(fā)表的在惡性腫瘤患者術中應用自體血回輸的相關文獻，檢索年限為各數據庫建庫至2019 年1 月。中文檢索詞包括：自體血回輸、惡性腫瘤、癌癥；英文檢索詞包括：cancer, carcinoma, malignancy,malignant tumor, blood salvage, autologous blood transfusion,autotransfusion,cell salvage transfusion。所有檢索采取主題詞和自由詞相結合方式進行檢索。在系統評價的同時，作者定期檢索這幾個數據庫以避免遺漏新文獻。本研究對于相關文獻的參考文獻也進行了進一步的檢索。對納入文獻進行數據提取和質量評價。主要結局是腫瘤復發(fā)率（recurrence rate,RR）及總生存率（overall survival,OS）。

1.2 文獻納入標準

①惡性腫瘤診斷明確的患者；②試驗組為術中輸注自體血患者，對照組為術前自體血存儲（preoperative autologous donation, PAD）、術中輸注同種異體血或不輸血患者；③必須提供比較自體血輸注與非自體血輸注患者復發(fā)率或總生存率的數據；④不同文獻中相同的研究患者只納入最新文獻中的數據。

1.3 文獻排除標準

①資料不完整的研究；②不關注輸血的研究；③動物實驗、系統評價、綜述、會議摘要、無原始數據的信件、重復和不相關的研究。

1.4 原始文獻篩選及提取

由兩位研究者獨立檢索閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能不同意見在負責人指導下討論解決。

1.5 方法學質量評價

納入研究的方法學質量通過Newcastle-Ottawa量表進行評估，該量表由3 個因素組成：患者選擇、研究組的可比性和結局評估。滿分9 分，獲得7 分及以上的研究被認為是高質量的。當兩位研究者的質量評分存在分歧時，再咨詢負責人。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 統計軟件進行數據分析。復發(fā)率采用比值比（odds ratio,OR）進行統計分析，生存率采用風險比（hazard ratio,HR）進行統計分析。計算I2來評估異質性大小，如I2＞50%，認為有明顯異質性，采用隨機效應模型計算合并效應量；如I2＜50%，認為異質性較小，采用固定效應模型計算合并效應量。各效應量均計算95%可信區(qū)間（confidence interval,CI），P＜0.05 為差異有統計學意義。用森林圖來表示最終結果，并用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻一般情況

初檢共檢出文獻394 篇，剔除147 篇重復引文文獻。閱讀標題及摘要后排除文獻152 篇，閱讀全文后復篩，其中72 篇文獻因以下原因被剔除：綜述、會議摘要、病例報告、同一組研究患者、無 RR 或無 OS 分析。共 23 篇文獻［8-30］被納入進行Meta 分析。總共納入13 613 名患者，試驗組（IBS）7 215 名患者，對照組（NIBS）有6 398名患者；納入文獻基本情況見表1。23 篇文獻均為回顧性研究。

2.2 復發(fā)率

20 篇文獻報道了術后RR。異質性檢驗（I2=0%,P=0.49）結果提示無明顯異質性，選用固定效應模型進行分析。結果提示惡性腫瘤患者應用IBS 降低術后腫瘤復發(fā)率（OR=0.68, 95%CI：0.57～0.83,P＜0.0001），見圖 1。

2.3 生存率

有8 篇文獻報道了術后OS，異質性檢驗（I2=0%,P=0.97）結果提示無明顯異質性，采用固定效應模型。結果：HR=0.78, 95%CI：0.66～1.01,P=0.006，提示 IBS 可增加患者術后生存率，見圖2。

2.4 發(fā)表偏倚

以術后RR（圖3）及OS（圖4）作為參考，用漏斗圖形式評估納入文獻的發(fā)表偏倚。結果顯示，散點大致對稱分布在縱軸兩側，且基本分布于漏斗圖內，提示發(fā)表偏倚的風險較小。

表1 納入研究及患者基本特征

圖1 復發(fā)率分析

圖2 總生存率的比較

圖3 復發(fā)率文章發(fā)表偏倚分析

圖4 生存率發(fā)表偏倚分析

3 討論

理論上認為惡性腫瘤患者應用IBS 會把腫瘤細胞帶入血液循環(huán)，增加腫瘤復發(fā)的風險，然而KUMAR 等［31］研究表明術中回收血液中的腫瘤細胞數量明顯少于患者血液循環(huán)中的腫瘤細胞數量，他們還發(fā)現經過回收裝置處理后腫瘤細胞可能失去活力，因此不會促進腫瘤細胞的傳播［32］。IBS對惡性腫瘤復發(fā)的影響已經在之前的Meta 分析中顯示［33］。這篇新的Meta 分析包括之前發(fā)表的研究以及其他研究的最新數據，共23 項研究，包括13 613 例患者，與先前的 Meta 分析［33］相比，患者數是之前的5.7 倍，且增加了對術后總生存率的分析。這篇Meta 分析顯示IBS 在惡性腫瘤患者術中使用不會降低腫瘤復發(fā)的風險并且對患者術后生存不會造成負面影響（RR：OR=0.68；95%CI：0.57～0.83；OS：HR=0.78；95%CI：0.65～0.93）。

目前，惡性腫瘤患者術中失血過多的應對措施主要是輸注異體血，但是已有相關Meta 分析［34-35］表明輸注異體血可促進惡性腫瘤患者復發(fā)并降低生存率。相對異體血，自體回收的血液攜氧能力更強，可減輕免疫抑制減少腫瘤復發(fā)并提高患者的生存率，并顯著降低異體血輸注［4，36］。研究表明［37］，一部分惡性腫瘤患者在實施手術前循環(huán)血液中已存在腫瘤細胞，這表明循環(huán)中的腫瘤細胞并不一定造成腫瘤復發(fā)或轉移。此外，目前可通過白細胞過濾器（leukocyte depletion filter,LDF）或者輻照來減少或去除回收血中的腫瘤細胞。LIANG 等［38］實驗顯示，使用 LDF 進行血液過濾可以有效去除腫瘤細胞。2008 年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）已準予在前列腺癌根治術及根治性膀胱切除術中聯合LDF 使用IBS。因此，隨著經驗積累以及技術的發(fā)展，IBS 對血液保護的有效性和應用于腫瘤手術的安全性是值得重新審視的。

本篇Meta 分析的結果理論上證明了IBS 應用于惡性腫瘤患者的安全性。盡管如此，目前的研究存在一些局限性。首先，由于倫理限制，缺乏隨機對照研究，納入研究均為回顧性研究，所以潛在的異質性將影響研究結果。第二，有些文獻沒有直接提供HR值，筆者從文中提供生存曲線中提取HR，這可能導致結果未必完全可靠。第三，患者一般狀況、腫瘤分級及手術等因素均可能對患者術后復發(fā)率及生存率造成影響，需要進一步的高水平研究解決這些問題。

根據這項Meta 分析的結果可以證明惡性腫瘤患者手術期間輸注自體血的安全性，IBS 不會降低惡性腫瘤患者術后生存率或增加癌癥復發(fā)的風險。由于存在局限性，因此需要進行高質量的前瞻性隨機對照試驗，以進一步證明惡性腫瘤患者術中應用自體血回輸技術的安全性。