徐雄健，程祖勝，王 亮，馮江峰，張群峰

(1.浙江省紹興市第七人民醫(yī)院放射科 312000；2.紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，紹興 312000；3.浙江省紹興市人民醫(yī)院放射科 312000；4.浙江省湖州市吳興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放射科 313000)

腦轉(zhuǎn)移瘤是一種常見的顱內(nèi)腫瘤，多數(shù)是由肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等原發(fā)性惡性腫瘤轉(zhuǎn)移而來，臨床上表現(xiàn)為頭痛頭暈、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀，部分可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作等精神障礙，經(jīng)過治療后，大多數(shù)存在預(yù)后不良的現(xiàn)象，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移瘤的病死率居高不下[1]。近年來，隨著治療技術(shù)的不斷發(fā)展，大大提高了腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。局部治療主要是以全腦放射治療為主，立體定向放射外科可對(duì)腫瘤周圍腦組織保護(hù)相對(duì)較好，可延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間，但多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的腦損傷，影響正常的放療計(jì)劃，且由于患者不耐受，造成放療被迫中斷的現(xiàn)象越來越普遍，直接影響了患者的放療效果及生存時(shí)間。有學(xué)者認(rèn)為小劑量的放射劑量能夠減少放射造成的腦損傷，且對(duì)患者的影響較小，易堅(jiān)持[2-4]。因此，本文通過對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者實(shí)施不同放射治療分割方式，探討其臨床療效及精神障礙發(fā)生情況，以期為腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療提供一種較為有效的方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年7月至2017年1月某院腦轉(zhuǎn)移瘤患者60例為研究對(duì)象，所有患者均符合如下標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均經(jīng)影像學(xué)證實(shí)為腦轉(zhuǎn)移瘤，原發(fā)性惡性腫瘤均為肺癌；(2)病灶呈多發(fā)性(>3個(gè))，瘤體直徑小于4 cm；(3)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；(4)無(wú)精神障礙病史；(5)未合并其他高血壓、糖尿病及腦血管疾病等全身性疾??；(6)患者及家屬自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

60例腦轉(zhuǎn)移瘤患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為甲組和乙組，每組30例。兩組基本臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 方法 患者入院后，行顱腦CT或MRI檢查，CT掃描顯示腦內(nèi)多發(fā)異常密度影，邊界多較為清晰，大病灶者可有低密度壞死區(qū)或高密度出血灶，周圍有較嚴(yán)重水腫，增強(qiáng)后實(shí)體部分明顯強(qiáng)化。MRI檢查在T1加權(quán)上多呈低信號(hào)，T2加權(quán)上多呈高信號(hào)。增強(qiáng)后的形態(tài)變化與CT增強(qiáng)所見大致相仿。定位腫瘤部位，勾畫靶區(qū)，GTV(CT或MRI檢查T1增強(qiáng)上顯示的可見腫瘤)、CTV(全腦)、PTV(CTV+0.5 cm)。海馬的勾畫：在MRI的T1加權(quán)軸位序列上勾畫海馬，主要勾畫顳角內(nèi)側(cè)的T1低信號(hào)區(qū)，自側(cè)腦室顳角的新月形成部作為尾側(cè)勾畫的起始部位，在腦脊液低信號(hào)內(nèi)側(cè)勾畫低密度灰質(zhì)，海馬在側(cè)腦室顳角存在時(shí)一直位于其內(nèi)側(cè)，在可以見到側(cè)腦室的層面，把它作為內(nèi)側(cè)標(biāo)志，當(dāng)T1低信號(hào)的結(jié)構(gòu)不在靠近側(cè)腦室邊緣時(shí)，海馬的勾畫結(jié)束。腦干的勾畫，需在CT或MRI上顯示的腦干結(jié)構(gòu)，上界：丘腦下，下界：枕骨大孔。視神經(jīng)勾畫：CT或MRI上顯示的視神經(jīng)結(jié)構(gòu)；視交叉的勾畫：CT或MRI顯示的視交叉結(jié)構(gòu)。

注意事項(xiàng)：勾畫GTV時(shí)，建議CT和MRI融合勾畫，在全腦放療時(shí)建議勾畫雙側(cè)海馬并外擴(kuò)5 mm給予保護(hù)，記錄瘤體最長(zhǎng)直徑。海馬劑量分布為：海馬Dmax為1 698.9 Gy，海馬Dmean為1 183.8 Gy。

甲組采用常規(guī)劑量分割方式，具體如下：(1)全腦放療。每次照射劑量(DT)為3 Gy，每周5次，連續(xù)2周，DT總量為30 Gy；(2)局部推量。每次2 Gy，5次/周，連續(xù)1周，總量為10 Gy。

乙組采用低劑量分割方式，具體如下：(1)全腦放療。每次DT為2 Gy，每周5次，連續(xù)4周，DT總量為40 Gy；(2)局部推量。每次2 Gy，5次/周，連續(xù)1周，總量為10 Gy。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者的治療后1個(gè)月時(shí)的卡氏(KPS)評(píng)分、臨床療效,放療后不良反應(yīng)、精神障礙發(fā)生情況，中位生存期，并檢測(cè)血清S-100β蛋白水平。臨床療效判定：依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)估療效?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。隨訪1年，計(jì)算兩組中位生存期。

參照美國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)第4版[6]進(jìn)行分析，并觀察精神障礙者的具體情況，其診斷主要依賴于臨床，病程至少3個(gè)月以上，有社會(huì)功能明顯受損或缺乏現(xiàn)實(shí)檢驗(yàn)?zāi)芰?，存?項(xiàng)及以上精神癥狀。

2 結(jié) 果

2.1 兩組放療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 放療后兩組不良反應(yīng)較輕微，多為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)。不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組放療后毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.2 兩組放療后精神障礙發(fā)生情況比較 甲組精神障礙發(fā)生率高于乙組(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組不同時(shí)間的中位生存期、血清S-100β蛋白水平比較 兩組中位生存期比較，甲組8.3個(gè)月，短于乙組的11.2個(gè)月(P<0.05)，見圖1。甲組放療后1、5、14 d的血清S-100β蛋白水平高于乙組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組放療后精神障礙發(fā)生情況比較[n(%)]

表4 兩組不同時(shí)間的血清S-100β蛋白水平比較

圖1 生存函數(shù)

組別n時(shí)間60～<70分70～<80分80～<90分90～<100分甲組30治療前20(66.67)10(33.33)00治療后1(3.33)2(6.67)5(16.67)22(73.33)乙組30治療前20(66.67)9(30.00)01(3.33)治療后2(6.67)3(10.0)6(20.00)19(63.33)

表6 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組KPS評(píng)分、臨床療效比較 治療前后兩組KPS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。甲組臨床療效的總有效率高于乙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

3 討 論

腦轉(zhuǎn)移瘤是指原發(fā)于身體其他部位的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入顱內(nèi)，屬于繼發(fā)性惡性腫瘤，多發(fā)生于大腦半球的頂枕葉區(qū)，占顱內(nèi)腫瘤的3.5%～10.0%[7]。腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展較為快速，病程短，可在短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出腦組織的定位癥狀及鄰近組織受侵及壓迫癥狀。導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移瘤最常見的原發(fā)惡性腫瘤主要有肺癌、乳腺癌等，其中其肺癌最為常見，且多數(shù)為多發(fā)，易導(dǎo)致肺癌患者治療失敗[8-9]。

放射治療是腦轉(zhuǎn)移瘤最常用的一種治療方式，因部分腦轉(zhuǎn)移瘤為多發(fā)性，目前以全腦放療(WBRT)作為腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法，但在放射治療后，多數(shù)患者會(huì)在1年內(nèi)發(fā)生精神障礙，臨床上主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、智力下降、人格改變、癲癇等，這可能與放射治療會(huì)造成腦損傷有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，不同治療分割方式對(duì)患者造成的不同的精神障礙，大劑量的放射治療，會(huì)產(chǎn)生精神衰弱、亢進(jìn)，甚至癡呆、昏迷等，部分可導(dǎo)致死亡[10-12]。因此需探討一種較為合適的放射治療分割方式，以減輕腦損傷，降低精神障礙的發(fā)生率，提高臨床療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間。本次研究就兩種不同放射分割方式治療腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效及精神障礙進(jìn)行分析，以便能夠?yàn)槟X轉(zhuǎn)移瘤患者提供一種較為有效的治療方案。

本次研究結(jié)果顯示，甲組治療總有效率低于乙組，且中位生存時(shí)間短于乙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這一結(jié)果提示，低劑量分割方式具有更好的治療效果，且能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。另外本次研究還就兩組患者的精神障礙及腦損傷情況進(jìn)行了探討。本研究結(jié)果顯示：甲組精神障礙發(fā)生率高于乙組，提示低劑量分割方式能夠降低腦轉(zhuǎn)移瘤的精神障礙發(fā)生率，這一結(jié)果與金紅松等[13]研究結(jié)果一致，但金紅松等[13]的研究中，放射分割方式僅為全腦放療，并未進(jìn)行局部推量，而本次研究中筆者在進(jìn)行全腦放療后還進(jìn)行了局部推量，且局部推量的劑量更小，因此本次研究對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者精神障礙的影響更小。另外金紅松等[13]的研究中，僅對(duì)精神障礙情況進(jìn)行了研究，而本次研究還對(duì)患者的臨床療效、中位生存期及腦損傷進(jìn)行了探討。

S-100β蛋白是人體鈣離子結(jié)合蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部位的星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞液中，可刺激神經(jīng)突觸的產(chǎn)生和生長(zhǎng)，促進(jìn)腦部損傷的修護(hù)。正常人體中，S-100β蛋白水平是微量的，難以檢測(cè)到，一旦達(dá)到可檢測(cè)水平，表明腦損害已經(jīng)產(chǎn)生，且含量越高，腦損害程度越嚴(yán)重。一般認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷時(shí)，S-100β蛋白可從胞液中滲出進(jìn)入腦脊液中，再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液，因此腦脊液和血液中的S-100β蛋白增高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異度和靈敏度指標(biāo)[14]。有研究顯示：S-100β蛋白在正常情況下，具有修復(fù)人體腦部損傷的作用，但當(dāng)含量過高時(shí)，就會(huì)造成神經(jīng)損害[15]。本次研究結(jié)果顯示，放療后1、5、14 d，甲組患者的血清S-100β蛋白水平均高于乙組，且呈上升趨勢(shì)，而乙組3次檢測(cè)結(jié)果未見明顯升高，這一結(jié)果證實(shí)，低劑量分割方式對(duì)患者的腦損傷更小，安全性更高。這一結(jié)果與胡潺潺等[16]研究相一致，但胡潺潺等[16]的研究中并未對(duì)中位生存時(shí)間及精神障礙進(jìn)行探討，而本次研究則彌補(bǔ)了這一不足。

總之，本研究中對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者選取不同放射治療分割方式,結(jié)果證實(shí)經(jīng)低劑量分割方式的患者，可以獲得更高的總有效率和更長(zhǎng)的中位生存期，即臨床療效更好；同時(shí)該組患者的精神障礙發(fā)生率更低。本研究結(jié)果提示，低劑量分割方式的放療更宜在臨床得到合理的推廣應(yīng)用。但本次研究也具有一定的缺陷，諸如病例數(shù)有限，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響；隨訪時(shí)間較短，未對(duì)患者的長(zhǎng)期療效進(jìn)行探討，仍需深入研究。

綜上所述，低劑量分割方式，治療腦轉(zhuǎn)移瘤具有更好的臨床療效，且可降低精神障礙，值得臨床推廣。