張 萍 顏 明 陳 鳳 尹海玲

肌松藥是全射麻醉手術(shù)中必不可少的一部分，可以提供滿意的氣管插管條件以及術(shù)中維持良好的肌肉松弛效果。術(shù)畢神經(jīng)肌肉阻滯作用逆轉(zhuǎn)不完全，將會導(dǎo)致肌松殘余(residual neuromuscular blockade，rNMB,定義為TOFr<0.9)。我國氣管拔管時rNMB的發(fā)生率約為57.8%[1],麻醉后恢復(fù)室(postanesthesia care unit，PACU)中rNMB發(fā)生率約為31.0%～55.9%[2～4]。rNMB和一些臨床不良結(jié)局相關(guān)，是術(shù)后肺部并發(fā)癥(postoperative pulmonary complications，POPCs)的主要危險因素[5～7]。離子鈣在神經(jīng)肌肉信號的傳遞中起著重要作用，鈣可以刺激運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，也能降低乙酰膽堿誘導(dǎo)的運動終板去極化反應(yīng)的程度[8～10]。臨床實踐證明，血清鈣濃度的增加可能與對神經(jīng)肌肉阻滯的抵抗有關(guān)[11,12]。本研究將評估葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明是否可以加快神經(jīng)肌肉功能的恢復(fù)，降低POPCs發(fā)生率，目前這方面研究較少。

資料與方法

1.研究對象及試驗設(shè)計：本研究為單中心隨機對照雙盲試驗，于中國臨床試驗中心注冊(注冊號：ChiCTR1800017027)，經(jīng)筆者醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(受理號：XYFY2018-KL041-01)，術(shù)前簽署知情同意書。選取2018年4月～2018年9月在全身麻醉下行擇期婦科腹腔鏡手術(shù)的患者：①ASAⅠ～Ⅱ級；②年齡45～65歲；③BMI為18.5～23.9kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①困難氣道；②既往哮喘、慢性阻塞性肺疾病；③術(shù)前肝、腎功能異常；④有神經(jīng)肌肉疾病的患者，正在服用會影響神經(jīng)肌肉阻滯藥物作用時間和強度的藥物；⑤孕婦，哺乳期女性；⑥高鈣血癥；⑦對于所使用的藥物高敏；⑧對于新斯的明以及阿托品有使用禁忌證的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)時間小于2h；②中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)；③術(shù)畢入ICU者。納入患者采用隨機數(shù)字法分為葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明組(C組)和新斯的明組(N組)，每組30例。

2.麻醉方法：兩組均采用全身麻醉氣管插管。入室后，建立靜脈通道，連接多導(dǎo)聯(lián)監(jiān)護儀，局部麻醉下左側(cè)橈動脈穿刺置管行連續(xù)動脈血壓監(jiān)測，常規(guī)監(jiān)測ECG、BP、SpO2、HR、熵指數(shù)、食管溫度及肌松監(jiān)測側(cè)手掌體表溫度。靜脈注射咪達唑侖(0.05mg/kg)、泵注右美托咪定(0.5μg/kg,15min泵完)，待患者睫毛反射消失后，行肌松監(jiān)測。采用Ohmeda GE E-NMT-00壓電法(kinemyography,KMG)監(jiān)測肌松，使用TOF監(jiān)測,頻率為2Hz,波寬0.2ms,電流強度60mA,每個成串刺激間隔20s?；€穩(wěn)定5min后靜脈注射依托咪酯(0.3mg/kg)、舒芬太尼(0.5μg/kg)，羅庫溴胺(0.9mg/kg)(浙江仙琚制藥有限公司，產(chǎn)品批號：180303)，當(dāng)TOF計數(shù)為0時，進行氣管插管并行機械通氣，呼吸參數(shù)設(shè)置為潮氣量6～8ml/kg、呼吸頻率10～12次/分，維持PETC0235～45mmHg。術(shù)中采用丙泊酚4～10mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3μg/(kg·min)，持續(xù)泵注，將狀態(tài)熵(SE)維持在40～60，且RE、SE兩差值保持在10以內(nèi)。根據(jù)血壓及心率變化使用血管活性藥物。采取保溫措施，使患者食管溫度≥36.5℃，體表溫度≥32℃。

模擬閉環(huán)靶控輸注方式，待TOF計數(shù)為1后開啟微量注射泵，持續(xù)輸注羅庫溴胺5μg/(kg·min)，使TOF計數(shù)維持在1～2，若TOF<1則暫停泵注，直到TOF≥1后繼續(xù)泵注，并以1μg/(kg·min)的速率減藥，若TOF>2，則迅速推注羅庫溴胺0.1mg/kg，直到TOF≤2后繼續(xù)以5～10μg/(kg·min)速率泵注。進行腹腔沖洗時，停止羅庫溴銨泵注，當(dāng)TOF計數(shù)為3時，予以40μg/kg新斯的明加20μg/kg阿托品，C組予以5%的葡萄糖酸鈣注射液20mg/kg，將10%葡萄糖酸鈣注射液(華潤雙鶴利民藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號：17020505-2)加入等容積10%葡萄糖注射液中稀釋，以5ml/min的速率泵注，N組予以等容積0.9%氯化鈉注射液等速度泵注。手術(shù)結(jié)束后停用瑞芬太尼，TOFr≥0.7后停用丙泊酚。待TOFr≥0.9，自主呼吸、咳嗽和吞咽反射恢復(fù)，通氣量恢復(fù)到術(shù)前水平，予以拔除氣管導(dǎo)管，送入PACU，PACU停留期間予以面罩吸氧2L/min。

3.觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)：觀察從給予新斯的明到TOFr≥0.9的時間，PACU停留期間低氧血癥的發(fā)生情況，記錄在PACU中，發(fā)生中度(最低SpO2為90%～93%)以及嚴重低氧血癥(最低SpO2<90%)的人數(shù)。次要觀察指標(biāo)：TOFr≥0.9后15min，評估患者肌力相關(guān)的11項體征及2項癥狀，觀察患者能否完成以下指令：抬頭5s,用力握手5s,睜眼5s，伸舌5s,微笑，吞咽，講話，咳嗽，用眼睛追蹤物體，深呼吸，壓舌板試驗，不能完成為陽性，能完成為陰性，詢問患者是否有視物模糊、復(fù)視的癥狀，有為陽性，沒有為陰性，在完成測試后，讓患者評估在做指令動作的過程中所感受到的肌無力的程度，評分為0～10分，0分為患者所經(jīng)歷的最嚴重的肌無力體驗，10分為沒有肌無力感覺。其他：記錄予以新斯的明前(T1)、予以新斯的明后10min(T2)時的HR、MAP以及游離血鈣濃度。觀察患者在PACU停留期間是否有惡心、嘔吐、胸悶、皮膚瘙癢等不適癥狀?；颊咝g(shù)后住院時間、住院期間肺炎發(fā)生情況(指患者術(shù)后住院期間有咳嗽、咳痰等臨床表現(xiàn)，胸部X線片示肺部炎癥改變)。記錄患者的一般情況、麻醉時間、羅庫溴銨總用量、食管溫度等。

結(jié) 果

1.患者一般資料的比較：兩組患者年齡、身高、體重、ASA分級、給藥時的體溫、羅庫溴銨總用量、麻醉時間、術(shù)前是否化療、術(shù)中是否使用順鉑等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.安全評價：兩組患者術(shù)前、術(shù)后總鈣濃度以及T1時游離鈣濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，T2時游離鈣濃度分別為N組1.10±0.06mmol/L、C組1.21±0.06mmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，給葡萄糖酸鈣后，游離鈣濃度增高，但是在正常值范圍內(nèi)，兩組患者T1、T2時HR、MAP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)，患者PACU停留期間，惡心、胸悶情況，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。沒有患者出現(xiàn)嘔吐、皮膚瘙癢癥狀。

3.神經(jīng)肌肉阻滯的恢復(fù)情況：在C組中明顯快于N組，C組患者的從給藥到恢復(fù)的時間比N組縮短了27%，分別為1065(810,1150)s和775(540,860)s(P<0.05)，予以鈣劑聯(lián)合新斯的明后，患者肌無力自主評分分別為5.71±0.71分和6.22±0.93分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，TOFr≥0.9后15min

表2 給新斯的明前后兩組鈣、HR、MAP變化

表3 PACU停留期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 [n(%)]

測得肌力恢復(fù)相關(guān)癥狀和體征，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。 在C組，約85%(23/27例)的患者在15min內(nèi)神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)，最早恢復(fù)時間為480s，相對于在N組，僅約50%(14/28例)的患者在15min內(nèi)肌松恢復(fù)達滿意程度,最早恢復(fù)時間為590s，詳見圖1。

表4 兩組患者肌松恢復(fù)情況的比較

圖1 患者TOFr恢復(fù)至0.9的累積百分比(%)

4.PACU停留期間低氧血癥發(fā)生情況：兩組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表5。

表5 兩組患者PACU停留期間低氧血癥發(fā)生情況[(n(%)]

5.術(shù)后肺炎及住院時間：兩組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表6。

表6 兩組患者術(shù)后肺部并發(fā)癥及住院時間比較

討 論

游離鈣離子是機體內(nèi)調(diào)節(jié)細胞內(nèi)酶的活性、促進腺體分泌、傳遞信號以及參與激素-受體的結(jié)合、激活凝血途徑等生命活動所必需的。其在神經(jīng)肌肉的轉(zhuǎn)遞中起著關(guān)鍵性的作用，鈣劑在突觸前后以不同的方式增強或者減弱神經(jīng)肌肉信號的傳導(dǎo)[8～10]。鈣既可以刺激運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，使接頭部乙酰膽堿濃度增高，也可以穩(wěn)定突觸后膜，降低其對乙酰膽堿的敏感度，并且參與橫紋肌興奮-收縮耦聯(lián)，調(diào)節(jié)肌纖維的舒張等。Waud等[11]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺功能亢進癥的患者，具有較高的血清鈣離子水平，縮短了阿曲庫銨的作用時間，鈣離子濃度增加能降低機體對于非去極化肌松藥物的敏感度，可能與對神經(jīng)肌肉阻滯的抵抗有關(guān)。維拉帕米和氨氯地平使健康受試者的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)受損，鈣離子通道拮抗劑增強了非去極化神經(jīng)肌肉阻滯的作用[12]。因此，予以鈣劑可能會加快乙酰膽堿酯酶抑制劑誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)的速率。

本研究術(shù)中維持C組神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)時間比N組縮短約27%。表明鈣劑可能對于肌肉神經(jīng)阻滯的恢復(fù)是有益處的。C組相對于N組，患者肌力恢復(fù)情況有所改善，術(shù)后肺部并發(fā)癥例數(shù)較少，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為樣本量較小所致，尚需開展大規(guī)模的前瞻性的研究來比較C組和N組的臨床結(jié)局之間是否存在差異。由于兩組患者均在TOFr≥0.9以后拔管，可能在沒有肌松監(jiān)測設(shè)備的情況下，鈣劑將發(fā)揮更大的作用。

Hristovska等[13]納入了41項研究，共4206例患者，統(tǒng)計分析了在TOFr為2時使用0.05mg/kg新斯的明逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯作用，恢復(fù)時間均值為774s,與本試驗比較，時間相差較大，可能由于本研究中所有患者均為女性，其對羅庫溴銨的敏感度明顯高于男性，作用時間延長，部分癌癥患者術(shù)前進行化療，術(shù)中腹腔局部應(yīng)用化療藥物順鉑，加之氣腹使羅庫溴銨代謝減慢，從而使肌松效應(yīng)維持時間延長，恢復(fù)緩慢[14～16]。

羅庫溴銨特異性的拮抗藥物sugammadex，考慮其經(jīng)濟性，目前尚未在臨床大規(guī)模開展使用，因此缺乏大量的臨床研究和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)[17]。迄今為止，沒有證據(jù)表明使用sugammadex后術(shù)后肺部嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率比使用新斯的明低。sugammadex潛在的嚴重過敏反應(yīng)、導(dǎo)致QTc間期延長、出血風(fēng)險增加和神經(jīng)毒性等尚需進一步研究[18]。圍術(shù)期多模式的肌松管理策略需要鈣劑的參與，鈣劑也可能可用于提高非氨基甾體類肌松藥物的術(shù)后神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)速率。

本研究將rNMB定義為TOFr<0.9，近期有研究建議當(dāng)使用KMG法監(jiān)測肌松時,可以將TOFr≥1.0,作為安全拔管的指標(biāo)[19]。鑒于現(xiàn)存參考文獻均使用TOFr≥0.9為參考指標(biāo)，而且尚無研究證明手術(shù)結(jié)束后達到TOFr≥1.0拔管，患者臨床預(yù)后有所改善，因此本研究繼續(xù)沿用TOFr<0.9作為肌松殘余的指標(biāo)。

考慮到醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的限制，對患者安全的保障以及麻醉復(fù)蘇的臨床需要，本研究并未設(shè)計單純空白對照組觀察婦科腹腔鏡手術(shù)術(shù)后肌松自然恢復(fù)情況和單獨鈣劑干預(yù)組進行比較，對于這些問題尚需進一步研究解決。綜上所述, 葡萄糖酸鈣聯(lián)合新斯的明能加快術(shù)后神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)，改善患者主觀感覺，可安全用于婦科腹腔鏡手術(shù)的患者。