張 明 黃廷欽 馬旭東 宋錦寧 趙君杰 席紅娜 王睿智

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)可影響所有年齡階段的人群，是導(dǎo)致意外死亡和致殘的主要原因，全世界每年約有1000萬人受此影響而導(dǎo)致死亡或致殘[1]。TBI根據(jù)意識障礙的持續(xù)時間及嚴(yán)重程度、記憶障礙及神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的嚴(yán)重程度、影像學(xué)(CT及MRI)反映的結(jié)構(gòu)性腦功能改變情況分為3種類型，即輕型、中型及重型[2]。重型TBI可導(dǎo)致患者嚴(yán)重意識障礙，較長時間處于昏迷狀態(tài)，部分患者需進(jìn)行氣管插管及呼吸機(jī)通氣支持治療，同時長期臥床可能使肺部感染等的發(fā)生率明顯升高，進(jìn)而延長患者住院時間，增加重型TBI患者的病死率，影響患者預(yù)后。Rosenthal等[3]在2012年提出持續(xù)性炎性反應(yīng)-免疫抑制-分解代謝綜合征(persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS)的新概念，系統(tǒng)描述了經(jīng)歷早期復(fù)蘇和器官功能支持后存活患者的臨床綜合征，包括持續(xù)炎性反應(yīng)、免疫抑制及以肌肉分解為特征的營養(yǎng)不良和肌無力。PICS被認(rèn)為是創(chuàng)傷患者再次出現(xiàn)預(yù)后不良的二次始動因素，而重型TBI后是否發(fā)生PICS及相關(guān)危險(xiǎn)因素的報(bào)道較少。本研究回顧性分析西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院、第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)及第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2013年3月～2017年3月收治的103例重型TBI患者的臨床資料，總結(jié)了重型TBI并發(fā)PICS患者的臨床特征，旨在對其發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多元回歸分析，以期早期識別危險(xiǎn)因素，及時處理高?；颊撸柚够蚰孓D(zhuǎn)相關(guān)的臨床進(jìn)程，從而改善患者的預(yù)后。

資料與方法

1.病例選擇：回顧性分析2013年3月～2017年3月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院、第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科ICU及第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的住院時間>14天的重型TBI患者103例，其中，男性63例，女性40例，患者平均年齡62.1±13.5歲，所有入選患者均符合重型TBI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<14歲；合并血液病或正在服用免疫制劑患者；HIV檢測陽性者；住院時間<14天；并發(fā)惡性腫瘤者。依據(jù)PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)，將納入患者分成兩組，即PICS組(43例，重型TBI并發(fā)PICS患者)和非PICS組(60例，重型TBI未并發(fā)PICS患者) 。

2．診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方法：(1)臨床病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)或1項(xiàng)以上納入本研究。重型TBI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①結(jié)構(gòu)性腦成像(CT或MRI)正?；虍惓?，或有廣泛顱骨骨折、腦挫裂傷、腦干損傷或顱內(nèi)血腫；②意識障礙時間>24h，精神心理狀態(tài)改變>24h，創(chuàng)傷后記憶缺失>7天；③傷后第一個24h的GCS評分<9分，或入院時診斷為彌漫性軸索損傷且有嚴(yán)重意識障礙的患者；④由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生診斷為重型TBI。PICS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①ICU住院天數(shù)>14天；②持續(xù)的炎性反應(yīng)：CRP>50μg/dl，視黃醇結(jié)合蛋白<10mg/L；③免疫抑制：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.80×109/L；④分解代謝：血清白蛋白<30g/L，肌酐/身高指數(shù)<80%，住院期間體重下降>10%或BMI<18kg/m2。(2)臨床治療方法：103例患者中，59例行手術(shù)治療，44例行保守治療。①手術(shù)方法：59例患者行顱內(nèi)血腫清除術(shù)，其中33例患者因腦腫脹或顱內(nèi)壓明顯升高行去骨瓣減壓術(shù)，另26例血腫清除后行骨瓣復(fù)位，具體手術(shù)方式取決于腦腫脹程度、血腫位置;②保守治療：患者入院后給予止血、降顱壓、抑酸、預(yù)防癲癇等治療，密切觀察瞳孔及意識變化并定期復(fù)查頭顱CT;③根據(jù)病情決定是否氣管插管、氣管切開及機(jī)械通氣并預(yù)防感染。

3.數(shù)據(jù)采集：從醫(yī)院信息系統(tǒng)中查詢并記錄：(1)一般數(shù)據(jù)：入院時患者的年齡、性別、BMI、淋巴細(xì)胞數(shù)值、致傷原因、基礎(chǔ)疾病(如同時合并多種疾病，則共同計(jì)入該分類組別)、頭顱CT表現(xiàn)、入院時GCS評分。(2)臨床數(shù)據(jù)：并發(fā)癥(ICU住院期間發(fā)生，且發(fā)生時間在確定診斷前的并發(fā)癥計(jì)入)，包括急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、急性肝損傷(acute liver injury，ALI)、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、膿毒癥、急性生理學(xué)和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE)Ⅱ評分、是否機(jī)械通氣、前白蛋白血清值、CD4+/CD8+比值、是否腸內(nèi)營養(yǎng)、此次住院期間是否行手術(shù)治療、住院天數(shù)。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)值及評分的選取為患者診斷為PICS這一時間節(jié)點(diǎn)前所監(jiān)測到的最差值。納入以上指標(biāo)進(jìn)行單因素分析。根據(jù)單因素分析的結(jié)果，選擇其中P<0.05的影響重型TBI并發(fā)PICS的臨床因素進(jìn)入多元Logistic回歸分析，以最終明確重型TBI患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié) 果

1.一般臨床資料：PICS組年齡均數(shù)明顯高于非PICS組(P<0.05)，兩組患者在致傷原因及罹患基礎(chǔ)疾病、CT表現(xiàn)及入院時GCS評分的組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 重型TBI患者入院時的一般臨床資料比較

2.兩組患者住院期間相關(guān)臨床指標(biāo)的比較：重型TBI患者中PICS組并發(fā)ARDS及機(jī)械通氣的比例、ICU住院天數(shù)較非PICS 組明顯升高(P<0.05)；PICS組CD4+/CD8+比值明顯低于非PICS組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者住院期間相關(guān)臨床指標(biāo)的比較

3.重型TBI并發(fā)PICS危險(xiǎn)因素的回歸分析：根據(jù)單因素分析的結(jié)果，選擇其中P<0.05的4個可能影響重型TBI預(yù)后的臨床因素根據(jù)臨床檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)賦值引入Logistic回歸。最后進(jìn)入回歸方程的危險(xiǎn)因素有4個，即年齡、合并ARDS、機(jī)械通氣、CD4+/CD8+比值，是重型TBI患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見表3。

表3 重型TBI并發(fā)PICS危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

討 論

TBI在我國最常見的原因是交通事故及高處墜落，可導(dǎo)致不同程度TBI的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道中男性患者較女性患者發(fā)生率高，且以年齡<75歲為主[5]。隨著TBI嚴(yán)重程度的增加，患者預(yù)后不良的嚴(yán)重并發(fā)癥隨之增加[6]。近年來神經(jīng)危重癥監(jiān)測、治療技術(shù)的更新發(fā)展，大多數(shù)重型TBI患者經(jīng)歷早期多器官功能支持治療，能夠從創(chuàng)傷打擊下存活下來，但患者在ICU住院時間延長，同時部分危重患者伴發(fā)免疫紊亂、長期消耗、高分解代謝、營養(yǎng)不良等臨床病理生理過程，進(jìn)而導(dǎo)致病情遷延不愈，反復(fù)出現(xiàn)感染及應(yīng)激，其中部分患者進(jìn)一步發(fā)生多臟器衰竭或膿毒癥、膿毒性休克，甚至導(dǎo)致死亡。因此，重型TBI致殘率和病死率居高不下，給社會和家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。重型TBI患者經(jīng)過治療后，一部分患者病情好轉(zhuǎn)并逐漸康復(fù)，另外一部分危重患者則出現(xiàn)PICS相關(guān)綜合征，即營養(yǎng)不良、持續(xù)炎性反應(yīng)及免疫抑制，這類患者長期處于炎癥-免疫抑制-感染的惡性循環(huán)中，住院時間延長，臨床預(yù)后更差。因此，尋找一些臨床易獲得的敏感臨床指標(biāo)早期預(yù)測重型TBI并發(fā)PICS的風(fēng)險(xiǎn)，對于早期識別和妥善處理高危患者顯得尤為重要。

本研究中TBI后PICS組及非PICS組患者性別無明顯差異，因此，在后續(xù)危險(xiǎn)因素的回歸分析中未能納入性別因素。但動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雌性激素雌二醇及孕酮可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，通過作用于可生成類固醇的中樞神經(jīng)系統(tǒng)來減輕創(chuàng)傷后的神經(jīng)損傷，雌性動物在實(shí)驗(yàn)性TBI后表現(xiàn)出優(yōu)于雄性動物的結(jié)局[7,8]。多數(shù)研究認(rèn)為，男性較女性更易發(fā)生TBI，且嚴(yán)重程度及可變性高于女性患者，但仍有部分研究報(bào)道了相反的結(jié)果，認(rèn)為女性患者較男性患者更易死于頭部外傷[9,10]。值得注意的是，國內(nèi)有研究認(rèn)為隨著年齡的升高，患者病情遷延，住院時間延長，認(rèn)為年齡是導(dǎo)致危重癥患者不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究中兩組年齡差異經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即年齡越小的患者并發(fā)PICS的可能性越低。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷TBI的老年患者的結(jié)局較具有相似損傷程度的年輕患者結(jié)局更差，其原因可能與隨著年齡增大，多個危險(xiǎn)因素的累積效應(yīng)有關(guān)，其中包括合并疾病的累積、體制虛弱、平衡障礙及認(rèn)知障礙等[12～14]。隨著我國人口老齡化的到來，高齡患者的發(fā)病及其機(jī)制研究可能是未來的研究重點(diǎn)。

本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，PICS組與非PICS組患者在年齡、并發(fā)ARDS、機(jī)械通氣、CD4+/CD8+比值等4個臨床指標(biāo)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究中重型TBI合并ARDS的患者PICS發(fā)生率為34%，經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，重型TBI患者合并ARDS是并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TBI后一旦發(fā)生重度缺氧，患者遠(yuǎn)期結(jié)局會變惡化，TBI患者發(fā)現(xiàn)有缺氧時，應(yīng)盡早積極進(jìn)行氣道管理，保證SaO2在94%以上，以使機(jī)體獲得足夠的氧合，避免不良事件的發(fā)生。

本研究中PICS 患者行機(jī)械通氣治療的比例明顯高于非PICS 患者。研究認(rèn)為，重型TBI患者并發(fā)呼吸衰竭時，需要機(jī)械通氣治療以保證機(jī)體氧合，同時給予適度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療，但這些治療帶來不良的影響中包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)生。研究顯示，危重患者一旦并發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，將會使基礎(chǔ)疾病治療失敗、機(jī)械通氣時間延長，病死率明顯增加[15]；而在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用下患者長時間處于制動狀態(tài)，容易發(fā)生ICU獲得性肌無力，從而導(dǎo)致機(jī)械通氣時間及住院時間延長，病死率增加[16]。Levine等[17]研究顯示，重癥患者在控制性機(jī)械通氣18h就可發(fā)生膈肌廢用性萎縮。機(jī)械通氣時間越長，脫機(jī)困難越大，從而延長了ICU住院時間。因此，隨著機(jī)械通氣時間延長，PICS發(fā)生率增加。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，機(jī)械通氣是重型TBI患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而膿毒癥并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與最新研究結(jié)果類似。Pandya等[18]研究分析了10年1727例年齡<18歲的TBI患者，TBI患者與膿毒癥低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，TBI患者氣管插管后發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)與非TBI患者氣管插管后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)比例相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生感染的TBI患者與無感染發(fā)生TBI患者的病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)生膿毒癥的TBI患者與無膿毒癥發(fā)生TBI患者的病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，PICS組患者較非PICS組患者的營養(yǎng)狀況明顯惡化。究其原因，重型TBI機(jī)械通氣患者由于下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸等自主神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，機(jī)體大量分泌兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素和胰高血糖素等，代謝率明顯升高，能量消耗增加，出現(xiàn)嚴(yán)重營養(yǎng)不良。而前白蛋白水平是重要的營養(yǎng)狀態(tài)評估指標(biāo)，但經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，前白蛋白值過低并非重型TBI患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與目前臨床醫(yī)生非常重視改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)、及早給予干預(yù)措施等密切相關(guān)，應(yīng)避免此類患者營養(yǎng)狀況進(jìn)一步惡化[20]。而在正常生理狀態(tài)下，T淋巴細(xì)胞亞群中CD4+和CD8+處于相對穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，因此CD4+/CD8+比值可作為衡量患者免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。重型TBI患者由于中樞功能紊亂，代謝率明顯升高，合并營養(yǎng)不良，可迅速發(fā)生免疫功能抑制，其中對細(xì)胞免疫的影響較為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為CD4+減少，CD4+/CD8+比例失調(diào)等[20]。本研究中PICS組CD4+/CD8+比值明顯低于非PICS組(P<0.05)，多元Logistic回歸分析結(jié)果提示，CD4+/CD8+比值下降是重型TBI患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但其是否是肺部感染或膿毒癥等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，仍需進(jìn)一步研究來證實(shí)。

綜上所述，多因素Logistic回歸分析顯示年齡、并發(fā)ARDS、機(jī)械通氣、CD4+/CD8+比值這4個變量進(jìn)入回歸模型，是重型TBI患者并發(fā)PICS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上可以根據(jù)這些臨床指標(biāo)對重型TBI患者進(jìn)行早期綜合評估，早期識別并妥善處理存在這些高危風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，從而改善重型TBI患者的預(yù)后。但仍需開展多中心、大樣本的對照研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。