李汶倩 白日蘭 崔久嵬

原發(fā)性肺癌是我國(guó)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，腦是肺癌轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位，晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)44%，其中驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為31.4%，高于陰性者（19.7%）[1,2]。肺癌腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者的生存期及生活質(zhì)量（quality of life, QoL），腦膜轉(zhuǎn)移自然病程為4周-6周，積極治療者的中位生存時(shí)間可延長(zhǎng)至4個(gè)月-8個(gè)月，全腦放療聯(lián)合靶向治療者可進(jìn)一步延長(zhǎng)至11個(gè)月-12個(gè)月[3,4]。腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移自然病程為1個(gè)月-2個(gè)月，積極治療者生存期可達(dá)11個(gè)月-24個(gè)月[5]。不同治療方式的選擇可不同程度影響肺癌腦轉(zhuǎn)移患者病程轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。本文主要綜述了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者靶向治療的進(jìn)展及相關(guān)問(wèn)題。

1 腦轉(zhuǎn)移為肺癌治療帶來(lái)挑戰(zhàn)

腦轉(zhuǎn)移為肺癌的治療帶來(lái)挑戰(zhàn)：一方面，血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的天然屏障，在保護(hù)大腦不受有毒物質(zhì)侵害的同時(shí)卻限制了藥物的可及性[6,7]，另一方面，不同類型腦轉(zhuǎn)移（腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移）診斷方式的選擇影響其診斷率、治療選擇及預(yù)后。增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移病灶的首選影像檢查[8]，但其診斷腦膜轉(zhuǎn)移的靈敏度僅為76%，其中彌漫型軟腦膜轉(zhuǎn)移影像表現(xiàn)為陰性，而腦脊液檢測(cè)對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移敏感性及特異性較高[4,9,10]。

驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的診斷和治療面臨著進(jìn)一步的挑戰(zhàn)：首先，腦轉(zhuǎn)移病灶與原發(fā)病灶存在基因異質(zhì)性，研究[6]表明53%的腦轉(zhuǎn)移瘤基因突變與原發(fā)病灶不一致，且在治療中可出現(xiàn)獲得性突變，產(chǎn)生耐藥和疾病進(jìn)展，為精準(zhǔn)靶向藥物的選擇、治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥突變帶來(lái)挑戰(zhàn)。其次，盡管靶向治療可在一定程度上改善預(yù)后，但受血腦屏障限制，腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度，且不同靶向治療藥物的血腦屏障穿透性存在差異，影響治療療效。

由此可見(jiàn)，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率高，且由于治療藥物的血腦屏障穿透性受限、診斷差異大、轉(zhuǎn)移灶存在基因異質(zhì)性等，使得其預(yù)后較差，因此臨床實(shí)踐中應(yīng)更加積極的關(guān)注其治療抉擇及預(yù)后發(fā)展。

2 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

肺癌驅(qū)動(dòng)基因主要包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor, EGFR）（突變率為19%-21%）和間變性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）（突變率為4%-8%）及其他少見(jiàn)基因類型。目前探索常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因類型靶向治療的臨床試驗(yàn)相對(duì)較多，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者相關(guān)研究數(shù)據(jù)較為豐富，因此本文主要闡述了EGFR、ALK突變的靶向治療研究進(jìn)展[7,11]。

藥物能否應(yīng)用于臨床主要取決于大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果，而考慮到腦轉(zhuǎn)移所帶來(lái)的無(wú)法預(yù)期的毒性、低療效及低生存率，腦轉(zhuǎn)移患者通常被排除于臨床試驗(yàn)外，尤其是有癥狀或無(wú)法控制的腦轉(zhuǎn)移患者，既往數(shù)據(jù)多來(lái)源于回顧性研究或小規(guī)模前瞻性研究[12]。有研究總結(jié)了目前臨床試驗(yàn)對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的納入與排除情況，結(jié)果表明1/2-2/3的臨床試驗(yàn)及14%-19%的新藥研究試驗(yàn)排除了腦轉(zhuǎn)移患者。而在納入腦轉(zhuǎn)移患者的臨床試驗(yàn)中，41%的試驗(yàn)將納入標(biāo)準(zhǔn)限定為接受治療且病情穩(wěn)定者。這些結(jié)果不可避免會(huì)導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果的偏倚，影響其對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義。因此，臨床試驗(yàn)應(yīng)盡量納入腦轉(zhuǎn)移患者以保證其結(jié)果的普適性[9]。表1總結(jié)了目前肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)源情況。

2.1 靶向治療研究進(jìn)展

2.1.1 靶向治療藥物的探索

2.1.1.1 常規(guī)靶向治療藥物在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的治療療效 靶向治療可使EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性者獲益。Park等[13]在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期EGFR突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，一線應(yīng)用EGFR抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）治療（吉非替尼250 mg，每天1次或厄洛替尼150 mg，每天1次）部分緩解率達(dá)83%，疾病控制率（disease control rate, DCR）達(dá)93%，中位無(wú)病生存期（median progression-free survival, mPFS）為6.6個(gè)月，中位總生存期（median overall survival, mOS）達(dá)15.9個(gè)月。另一項(xiàng)針對(duì)EGFR突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的II期臨床試驗(yàn)顯示EGFR-TKI治療（吉非替尼250 mg，每天1次）時(shí)，客觀緩解率（objective response rate, ORR）達(dá)87.8%，mPFS為14.5個(gè)月，mOS為21.9個(gè)月[14]。在TKI的二線應(yīng)用中，II期臨床試驗(yàn)CTONG-0803研究納入了一線含鉑雙藥化療失敗的伴EGFR突變或組織類型為腺癌的無(wú)癥狀肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，給予厄洛替尼150 mg，每天1次，結(jié)果表明mPFS為9.7個(gè)月，mOS為18.9個(gè)月，其中，EGFR突變陽(yáng)性患者的mPFS為15.2個(gè)月，顱內(nèi)mPFS為10.1個(gè)月，ORR為58.3%，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮疹，且超過(guò)90%的不良反應(yīng)為1/2級(jí)[15]。而對(duì)于ALK突變的晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，靶向治療亦改善了預(yù)后?；仡櫺訮ROFILE 1005/1007研究納入了ALK重排的晚期肺癌患者，給予克唑替尼250 mg，每天2次，在無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移亞組分析中，初治患者DCR達(dá)63%，顱內(nèi)DCR為56%，中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月。而對(duì)于復(fù)治患者，全身DCR為65%，顱內(nèi)DCR為62%，中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間達(dá)13.2個(gè)月[16-18]。綜上，靶向治療可使EGFR及ALK驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者獲益，但應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療量時(shí)，藥物血腦屏障穿透性不佳，如吉非替尼平均血腦屏障透過(guò)率為1.1%-1.4%，厄洛替尼為2.8%-5.1%，腦脊液中藥物濃度低于外周血中濃度，顱內(nèi)病灶控制不佳，影響療效，因此如何增加腦脊液中藥物濃度是腦轉(zhuǎn)移患者面臨的重要問(wèn)題[19,20]。

2.1.1.2 大劑量沖擊療法在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的治療療效 增加靶向藥物劑量，給予脈沖式治療可提高腦脊液中藥物濃度，提升療效，但其副作用不容忽視[19,21]。研究[19,22,23]表明，當(dāng)吉非替尼增量至1,000 mg，每天1次，厄洛替尼可增量至600 mg每天1次或1,000 mg-1,500 mg，每周1次，克唑替尼可增量至750 mg-1,000 mg，每天1次，患者仍可耐受藥物副作用。一項(xiàng)回顧性分析探索了大劑量厄洛替尼與標(biāo)準(zhǔn)劑量EGFR-TKI在難治性EGFR陽(yáng)性肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用，結(jié)果提示大劑量靶向藥物的應(yīng)用一定程度改善了mOS（6.2個(gè)月 vs 5.9個(gè)月），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.94）。大劑量藥物治療組無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且緩解了神經(jīng)癥狀[24]。此外，有報(bào)道隔日應(yīng)用克唑替尼1,000 mg每天1次可提高難治性ALK陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)率，顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間達(dá)6個(gè)月，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[23]。

表 1 肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源Tab 1 Data sources of clinical trials for lung cancer patients with brain metastasis

大劑量沖擊療法可在一定程度上控制腦轉(zhuǎn)移灶，作為復(fù)治腦轉(zhuǎn)移患者的備選方案，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意副反應(yīng)及個(gè)體化治療。大劑量沖擊療法相關(guān)臨床試驗(yàn)較少，目前數(shù)據(jù)主要基于回顧性研究及個(gè)案報(bào)道，尚未獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故仍需大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步指導(dǎo)用藥。

2.1.1.3 新一代靶向藥物在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的治療療效 研發(fā)血腦屏障穿透力更強(qiáng)的新型藥物可增加腦脊液中藥物濃度，新一代靶向藥物血腦屏障穿透力強(qiáng)，奧西替尼血腦屏障透過(guò)率超過(guò)50%，新藥AZD3759可達(dá)100%[7,25,26]。隨機(jī)、雙盲III期FLAURA研究對(duì)比了一線應(yīng)用三代EGFR-TKI奧西替尼（80 mg，每天1次）與標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI（吉非替尼250 mg，每天1次或厄洛替尼150 mg，每天1次）在EGFR突變肺癌患者中的療效，結(jié)果證實(shí)奧西替尼可延長(zhǎng)無(wú)病生存期（progression-free survival, PFS），總體人群mPFS分別為18.9個(gè)月 vs 10.2個(gè)月，在腦轉(zhuǎn)移亞組分析中，mPFS分別為15.2個(gè)月 vs 9.6個(gè)月，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)在兩組中無(wú)明顯差異，因此奧西替尼可作為此類患者一線治療選擇方案[27]。I期BLOOM研究探索了三代靶向治療新藥AZD3759在晚期EGFR突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果提示其在腦脊液中的濃度接近于血清濃度，證實(shí)了良好的血腦屏障穿透性。對(duì)于初治患者，ORR為65%，顱內(nèi)ORR為83%。而對(duì)于復(fù)治患者，ORR為28%。當(dāng)AZD3759劑量為200 mg，每天2次時(shí)，可獲得良好療效及可耐受的不良反應(yīng)[28]。

對(duì)于ALK陽(yáng)性的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，新一代靶向藥物如阿來(lái)替尼（Alectinib）、勞拉替尼（Lorlatinib）等藥物的血腦屏障透過(guò)率優(yōu)于克唑替尼，III期臨床試驗(yàn)J-ALEX對(duì)比了阿來(lái)替尼（300 mg，每天2次）與克唑替尼（250 mg，每天2次）在ALK突變陽(yáng)性、初治或接受過(guò)一線化療的患者中的療效，結(jié)果提示阿來(lái)替尼相比克唑替尼，可延長(zhǎng)mPFS（34.1個(gè)月 vs 10.2個(gè)月），并降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率（26% vs 52%），對(duì)于無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，亞組分析顯示阿來(lái)替尼對(duì)顱內(nèi)疾病控制亦高于對(duì)照組[29]。III期臨床試驗(yàn)ALEX研究了ALK陽(yáng)性的肺癌患者，一線應(yīng)用阿來(lái)替尼（600 mg，每天2次）與克唑替尼（250 mg，每天2次）的療效比較，結(jié)果顯示阿來(lái)替尼可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展率（68.4% vs 48.7%，mPFS 34.8個(gè)月 vs 10.9個(gè)月），在腦轉(zhuǎn)移亞組分析中，阿來(lái)替尼降低腦轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展率（9.4% vs 41.4%，mPFS 27.7個(gè)月 vs 7.4個(gè)月），進(jìn)一步證實(shí)了相比克唑替尼，阿來(lái)替尼可更好地控制腦轉(zhuǎn)移病灶[30]。II期臨床試驗(yàn)NCT01970865研究提示，勞拉替尼可提升晚期ALK/ROS1陽(yáng)性患者的ORR，綜合對(duì)比不同線治療，發(fā)現(xiàn)在總?cè)巳褐蠴RR為90%，在腦轉(zhuǎn)移亞組分析中，ORR為66.7%，即勞拉替尼也可作為ALK突變陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效治療方案[31]。I期/II期臨床試驗(yàn)NCT01449461探索了布格替尼（Brigatinib）在ALK陽(yáng)性肺癌患者中的療效，其中對(duì)于可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶患者，ORR為53%，不可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶患者ORR為35%，顱內(nèi)mPFS為15.6個(gè)月[32]。

新型靶向治療藥物血腦屏障穿透力更高，覆蓋突變類型更廣，臨床試驗(yàn)表明新型靶向藥物可有效控制轉(zhuǎn)移灶、延緩疾病進(jìn)展，為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療選擇及方案，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步逐步開展針對(duì)性的大型臨床研究。

2.1.1.4 少見(jiàn)類型基因突變的靶向治療探索 盡管少見(jiàn)基因突變類型在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中表達(dá)率低，但其相應(yīng)靶向治療不容忽視，BRAF基因抑制劑維羅非尼（Vemurafenib）可改善BRAF-V600E突變肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后[33]，II期臨床研究顯示，達(dá)拉菲尼（Dabrafenib）聯(lián)合曲美替尼（Trametinib）治療二線BRAF-V600E突變晚期肺癌患者，ORR達(dá)63.2%，mPFS為9.7個(gè)月[34]。對(duì)于ROS1陽(yáng)性患者，II期臨床試驗(yàn)NCT01970865研究表明勞拉替尼可提升其療效[31]。RET抑制劑凡德他尼（Vandetanib）聯(lián)合用藥可減輕RET基因重排肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷[35]。目前針對(duì)少見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因類型的靶向藥物正在研發(fā)，臨床研究表明其在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中初顯成效，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)其療效。

2.1.2 靶向治療對(duì)比常規(guī)化療及放療

2.1.2.1 針對(duì)EGFR陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者 對(duì)于EGFR陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，III期臨床試驗(yàn)BRAIN研究評(píng)估了?？颂婺崤c全腦放射治療（whole brain radiotherapy, WBRT）聯(lián)合化療的療效比較，入組人群為初治EGFR突變且腦轉(zhuǎn)移灶≥3個(gè)的肺癌患者，結(jié)果提示?？颂婺峥裳娱L(zhǎng)PFS，總體mPFS為6.8個(gè)月 vs 3.4個(gè)月，顱內(nèi)mPFS為10.0個(gè)月 vs 4.8個(gè)月，同時(shí)，可減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率（8% vs 38%）[36]。LUXLUNG3、6比較了在晚期一線EGFR突變肺腺癌患者中阿法替尼（Afatinib）與含鉑雙藥化療的療效，在腦轉(zhuǎn)移患者亞組分析中發(fā)現(xiàn)，阿法替尼可延緩疾病進(jìn)展（mPFS 8.2個(gè)月 vs 5.4個(gè)月），提升ORR（70% vs 20%）[37,38]。III期AURA3研究顯示，對(duì)于一線EGFR-TKI治療失敗后的T790M陽(yáng)性EGFR突變的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，應(yīng)用奧西替尼相比含鉑雙藥化療可改善患者PFS（mPFS 10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月，顱內(nèi)mPFS 8.5個(gè)月 vs 4.2個(gè)月）及ORR（71% vs 31%），同時(shí)降低了不良反應(yīng)發(fā)生率（嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率23% vs 47%）[39]。綜上，對(duì)于EGFR陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，靶向治療相比傳統(tǒng)療法改善了患者的預(yù)后，顯示出了優(yōu)勢(shì)。

2.1.2.2 針對(duì)ALK陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者 對(duì)于ALK突變NSCLC患者，III期臨床試驗(yàn)PROFILE 1014研究提示一線克唑替尼相比含鉑化療可改善其預(yù)后（ORR：74% vs 45%，mPFS：10.9個(gè)月 vs 7個(gè)月），在腦轉(zhuǎn)移亞組中，該優(yōu)勢(shì)（ORR：77% vs 28%，mPFS：9個(gè)月 vs 4個(gè)月）亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[40]。ASCEND-4研究對(duì)比了塞瑞替尼（Ceritinib）與含鉑化療在一線ALK重排非鱗狀NSCLC患者中的應(yīng)用，該III期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示塞瑞替尼可提升PFS（mPFS：16.6個(gè)月 vs 8.1個(gè)月），在腦轉(zhuǎn)移亞組分析中，塞瑞替尼同樣顯示出良好的療效（mPFS：10.7個(gè)月 vs 6.7個(gè)月）[41]?？梢?jiàn)，相比傳統(tǒng)療法，靶向治療亦改善了ALK突變肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。

2.2 局部治療聯(lián)合全身治療及順序 對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，尤其驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性者，靶向治療可有效控制顱內(nèi)疾病，延緩局部治療以減少其副作用，改善患者預(yù)后。但對(duì)于有明顯的臨床癥狀、靶向治療獲益不佳的腦轉(zhuǎn)移患者。局部治療可一定程度改善顱內(nèi)DCR，同時(shí)增加血腦屏障的通透性，提高藥物的可及性及療效。而靶向治療對(duì)放療同樣有一定程度的增敏作用，可提升其局部控制率。因此，如何有效聯(lián)合全身治療與局部治療，使患者獲得最佳療效，仍需進(jìn)一步探究。

有研究[42,43]進(jìn)行回顧性分析探索放療與靶向治療應(yīng)用順序與療效，對(duì)比立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SRT）序貫EGFR-TKI、WBRT序貫EGFR-TKI、EGFR-TKI序貫顱內(nèi)放療在EGFR突變陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的療效，結(jié)果顯示放療序貫靶向治療療效較好，尤其SRT序貫EGFR-TKI組，可延長(zhǎng)mOS（SRT序貫EGFT-TKI 58.4個(gè)月，WBRT序貫EGFT-TKI 29.9個(gè)月，EGFT-TKI序貫放療19.4個(gè)月），有效延緩WBRT的神經(jīng)毒性。但該回顧性分析研究也存在局限性：各組間患者基線臨床特征分布不均，治療方式的選擇并非隨機(jī)，此外缺少對(duì)神經(jīng)癥狀的評(píng)估，使其不能對(duì)治療方案進(jìn)行準(zhǔn)確全面評(píng)估。因此，局部治療聯(lián)合全身治療方案的有效實(shí)施仍需大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。

由此可見(jiàn)，靶向治療與常規(guī)放化療對(duì)比中顯現(xiàn)明顯優(yōu)勢(shì)，單藥或與局部治療聯(lián)合均可改善驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者療效。對(duì)于攜帶EGFR、ALK敏感突變的患者首選靶向治療，而驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者可行全身化療或免疫治療，同時(shí)根據(jù)病情聯(lián)合局部治療；對(duì)于無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，可首先行全身治療，而有癥狀、顱外病灶穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)積極給予局部治療，若轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＜3個(gè)，可選擇手術(shù)治療、SRT或SRT聯(lián)合WBRT；若轉(zhuǎn)移灶≥3個(gè)，可行WBRT或SRT[5,11]。

3 展望

驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌已進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，但仍有許多問(wèn)題亟需解決。首先，精準(zhǔn)檢測(cè)是精準(zhǔn)治療的先決條件。近年來(lái)，隨著液體活檢技術(shù)的不斷開發(fā)，在診斷、監(jiān)測(cè)疾病及治療療效方面取得一定進(jìn)展。研究顯示，通過(guò)液體活檢對(duì)循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）進(jìn)行檢測(cè)有助于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤基因突變及治療療效，進(jìn)而指導(dǎo)臨床決策及藥物選擇。研究[9,44]表明，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，腦脊液ctDNA水平與顱內(nèi)腫瘤負(fù)荷成正比，可通過(guò)其動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤，更準(zhǔn)確、敏感地反映顱內(nèi)病灶的分子特征及基因表達(dá)情況，從而有效預(yù)測(cè)藥物治療療效和疾病預(yù)后，在推動(dòng)肺癌腦轉(zhuǎn)移的個(gè)體化精準(zhǔn)診治方面具有重大意義。臨床實(shí)踐中，應(yīng)不斷探究精準(zhǔn)液體活檢技術(shù)手段，進(jìn)一步提高腦脊液ctDNA檢測(cè)的靈敏度及特異性，同時(shí)應(yīng)不斷開發(fā)探索其他新型全身性和顱腦局部疾病預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，通過(guò)與ctDNA互補(bǔ)、聯(lián)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病灶基因突變表達(dá)情況及靶向治療藥物的療效，以期早于影像學(xué)有效預(yù)測(cè)疾病治療反應(yīng)性與預(yù)后轉(zhuǎn)歸，為患者篩選、更換最佳治療方案，提供個(gè)體化精準(zhǔn)治療選擇。其次，隨著分子生物學(xué)研究的深入，新的驅(qū)動(dòng)基因突變位點(diǎn)及獲得性耐藥突變位點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，精準(zhǔn)高效、血腦屏障滲透性佳、毒性低的藥物相繼涌現(xiàn)；同時(shí)應(yīng)進(jìn)一步開展針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的大規(guī)模III期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入不同狀態(tài)的患者以減少研究中可能存在的偏倚，使藥物及治療方案的選擇更具有可信度，促進(jìn)精準(zhǔn)、高效的肺癌靶向治療模式進(jìn)一步開展。最后，聯(lián)合治療為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)曙光，應(yīng)進(jìn)一步探究局部治療與全身靶向治療的有效聯(lián)合方案，通過(guò)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)明確其方式選擇及治療次序；此外，隨著免疫治療的興起，探索靶向藥物與免疫治療、抗血管生成藥物治療方案的聯(lián)合應(yīng)用亦為治療帶來(lái)新的希望，期待未來(lái)在聯(lián)合治療中取得新的突破。

盡管肺癌腦轉(zhuǎn)移治療任重而道遠(yuǎn)，但目前驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的分子靶向治療正逐步取得進(jìn)展。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)權(quán)衡患者的整體情況及局部放療所致的不良預(yù)后權(quán)衡使用，根據(jù)患者局部及全身情況綜合考慮，選擇最有效且不良反應(yīng)最低的個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案。