尤靜 楊丹 李東明 姜蕾蕾 余榮 于會(huì)明 徐博 王維虎 石安輝

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，也是全球腫瘤死亡最主要的原因[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的85%，30%發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于局部晚期，以放化療為主的綜合治療成為局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療[2-4]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦，NSCLC根治性放療劑量為60 Gy-70 Gy。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)由于其可提高腫瘤控制率、降低肺毒性和心臟毒性逐漸成為常用的放療技術(shù)[5]，但計(jì)劃大體腫瘤體積（planning gross tumor volume, PGTV）和計(jì)劃靶體積（planning target volume, PTV）通常給予相同的放療劑量。RTOG 0617研究將放療劑量由60 Gy提高至74 Gy，并沒有帶來(lái)生存獲益，反而增加了治療相關(guān)毒性[6]。隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的實(shí)現(xiàn)，研究者開始嘗試采用同步推量（simultaneous intergrate boost, SIB）技術(shù)。SIB技術(shù)是指在同一個(gè)射野內(nèi)，對(duì)PGTV和PTV給予不同的劑量，PTV分次劑量為1.8 Gy-2.0 Gy，而PGTV分次劑量略高，為2.12 Gy-2.5 Gy。采用這種技術(shù)能使腫瘤病灶得到較高放療劑量的同時(shí)，而不增加靶區(qū)周圍正常組織的劑量[7,8]，從而達(dá)到提高肺癌局部控制率的同時(shí)不增加周圍正常組織毒性的目的，也能達(dá)到縮短總治療時(shí)間的目的[8,9]。本研究擬通過(guò)分析SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)在局部晚期NSCLC中的有效性和安全性，為局部晚期NSCLC尋找更適合的放療劑量和方案提供更多的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年6月-2018年12月于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受SIB技術(shù)進(jìn)行放療的局部晚期NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型為NSCLC；②臨床分期為局部晚期；③除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分0分-1分；⑤采用SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)進(jìn)行根治性放療；⑥無(wú)嚴(yán)重心肺功能疾?。虎哐Ｒ?guī)及肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②放療未采用SIB技術(shù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)記錄質(zhì)量差，資料不完整；②患者因其他因素拒絕治療。

1.2 化療方案 患者化療方案采用以順鉑為主的兩藥聯(lián)合化療方案。

1.3 放療方案 所有患者采用胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）進(jìn)行定位掃描，掃描層厚5 mm，掃描范圍為下頜骨下緣至肝下緣。CT圖像通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳送至治療計(jì)劃系統(tǒng)工作站。根據(jù)ICRU 62號(hào)文件的定義進(jìn)行靶區(qū)勾畫，大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）定義為影像學(xué)可見的原發(fā)灶以及陽(yáng)性淋巴結(jié)。原發(fā)灶臨床靶體積（clinical target volume, CTV）為原發(fā)灶GTV三維外擴(kuò)，鱗癌三維外擴(kuò)6 mm，腺癌三維外擴(kuò)8 mm，再根據(jù)解剖邊界進(jìn)行調(diào)整，淋巴結(jié)CTV參考化療前的陽(yáng)性淋巴結(jié)，為相應(yīng)陽(yáng)性淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV基礎(chǔ)上三維外擴(kuò)5 mm形成PTV，GTV基礎(chǔ)上三維外擴(kuò)5 mm形成PGTV。PTV總劑量為60 Gy（單次劑量2.0 Gy），對(duì)PGTV采用SIB技術(shù)，總劑量為66 Gy-70 Gy（單次劑量2.2 Gy-2.3 Gy）。危及器官限量：雙肺V5≤65%，雙肺V10≤50%，雙肺V20≤30%，雙肺平均劑量≤20 Gy；心臟V40≤30%，V30≤40%，脊髓Dmax為45 Gy。采用每日一次放療，周一至周五，每周5日。放療采用瓦里安直線加速器，6 MV-10 MV X線進(jìn)行。放療開始前3 d及每周行錐形束CT驗(yàn)證患者位置。

1.4 療效、毒性評(píng)價(jià)及隨訪 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST）1.1標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行評(píng)效。治療期間不良反應(yīng)每周評(píng)價(jià)一次，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）版本4.0[11]進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療結(jié)束第1個(gè)月，之后2年內(nèi)每3個(gè)月，第3-5年每6個(gè)月，5年后每12個(gè)月隨訪一次。隨訪內(nèi)容包括患者癥狀、查體、血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS 21.0軟件分析?？偵妫╫verall survival, OS）定義為從診斷日期開始至任何原因所致死亡的日期或末次隨訪日期。無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival, PFS）定義為從診斷日期開始至疾病進(jìn)展、死亡的日期或末次隨訪日期。局部區(qū)域無(wú)進(jìn)展生存（local recurrence free survival, LRFS）定義為從診斷日期開始至局部失敗的日期或末次隨訪日期。無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（metastasis free survival, MFS）定義為從診斷日期開始至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的日期或末次隨訪日期。采用Kaplan-Meier法計(jì)算分析患者的生存情況。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點(diǎn) 2015年6月-2018年12月期間在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行胸部放療的肺癌患者共2,946例，其中接受根治性放療的局部晚期肺癌患者共415例。其中，篩選出采用SIB技術(shù)調(diào)強(qiáng)放療的93例局部晚期NSCLC患者進(jìn)行分析。患者臨床資料具體見表1?；颊咧形荒挲g為62歲（范圍34歲-80歲）。其中，2例為IIb期，31例為IIIa期，47例為IIIb期，13例為IIIc期。53例為鱗癌，33例為腺癌，7例為其他病理類型。65例接受同步放化療，28例接受序貫放化療。

2.2 危及器官限量 雙肺、食管及心臟的危及器官限量見表2。

2.3 近期療效及毒副反應(yīng)

2.3.1 近期療效 93例患者中，9例（9.7%）達(dá)到完全緩解，54例（58.1%）達(dá)到部分緩解，25例（26.9%）患者病情穩(wěn)定，5例（5.4%）患者病情進(jìn)展?？偪陀^有效率（完全緩解及部分緩解率）為67.7%（63/93）。

表 1 非小細(xì)胞肺癌患者采用同步推量技術(shù)進(jìn)行放療的臨床資料Tab 1 Patient characteristics with non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique

表 2 采用同步推量技術(shù)進(jìn)行放療的非小細(xì)胞肺癌患者的危及器官限量（Median±SD）Tab 2 Organs at risk for non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique (Median±SD)

2.3.2 放療相關(guān)毒性 2級(jí)及以上放射性食管炎發(fā)生率為46.3 %（43/93），其中有5例（5.4 %）患者出現(xiàn)3級(jí)放射性食管炎。放射性肺炎發(fā)生率為22.6 %（21/93），其中≥3級(jí)放射性肺炎發(fā)生率為2.2 %（2/93）（表3）。

2.4 首次復(fù)發(fā)或進(jìn)展模式 中位隨訪時(shí)間34.23個(gè)月，截止至末次隨訪時(shí)間，有51例（54.8%）患者存活，56例（60.2%）患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。其中，有19例患者出現(xiàn)單純局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展，21例出現(xiàn)單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，13例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)/進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.5 生存情況 中位隨訪時(shí)間34.23個(gè)月（3.13個(gè)月-71.2個(gè)月），共42例患者死亡，有33例患者死于疾病進(jìn)展，2例死于放射性肺炎，1例死于咯血，2例死于心血管事件，1例死于呼吸衰竭，3例患者死亡原因不詳?；颊?年、2年和3年OS率分別為87.0%、64.0%和53.0%，1年、2年和3年P(guān)FS率分別為66.0%、43.0%和37.0%，1年、2年和3年LRFS率分別為81.0%、63.0%和50.5%，1年、2年和3年MFS率分別為78.0%、65.0%和50.5%。生存結(jié)果見圖1。

3 討論

局部晚期NSCLC目前較常采用的放療方案為常規(guī)分割放療，PGTV和PTV采用相同的放療劑量，但以常規(guī)放療為主的綜合治療的療效并不令人滿意。治療失敗的原因主要包括局部未控、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12,13]。劑量學(xué)方面，有研究[14]顯示，與常規(guī)分割放療技術(shù)相比，局部晚期NSCLC采用SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可提高腫瘤區(qū)域劑量14.7 Gy（22%），且未明顯增加周圍正常組織受照劑量。本研究中，SIB技術(shù)進(jìn)一步提高了腫瘤的有效劑量，生物有效劑量（biological effective dose, BED）達(dá)到80.5 Gy-86.1 Gy，而常規(guī)分割放療的BED為72.0 Gy。

表 3 采用同步推量放療的非小細(xì)胞肺癌患者的放療相關(guān)毒性［n (%)］Tab 3 Treatment-related toxicities for patients with non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique [n (%)]

圖 1 非小細(xì)胞肺癌患者行同步推量放療的生存曲線。A：總生存；B：無(wú)進(jìn)展生存；C：局部區(qū)域無(wú)復(fù)發(fā)生存；D：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存。Fig 1 Survival curve of the patients with non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique. A: Overall survival； B: Progressionfree survival； C: Local-regional failure free survival； D: Metastasis free survival.

目前，有幾項(xiàng)研究探討了SIB技術(shù)在NSCLC中應(yīng)用的可行性。RTOG 8407研究[15]中PTV每日放療劑量為1.8 Gy，同時(shí)對(duì)PGTV采用劑量遞增方式進(jìn)行SIB，結(jié)果顯示，當(dāng)PGTV劑量從63 Gy提高至70.2 Gy，2年生存率由16%提升至21%，且治療相關(guān)急性和晚期毒性并沒有顯著增加。Sun等[16]納入97例NSCLC患者進(jìn)行SIB放療（43例）或常規(guī)分割放療（54例），SIB放療組PTV劑量為46.8 Gy（單次劑量1.8 Gy），將PGTV推量至65 Gy（單次劑量2.5 Gy），而常規(guī)分割放療組接受70.8 Gy（單次劑量1.9 Gy）放療，結(jié)果顯示，SIB放療有效率較常規(guī)分割放療提高了21.7%（69.8% vs 48.1%），且未增加≥3級(jí)非血液學(xué)毒性。Izmirli等[17]的一項(xiàng)前瞻性II期研究納入30例III期NSCLC患者，在接受27 Gy放療后開始行SIB技術(shù)放療，將PGTV推量至63 Gy，結(jié)果與上述報(bào)道相似。Fondevilla等[18]對(duì)64例行SIB技術(shù)進(jìn)行放療的局部晚期NSCLC患者進(jìn)行分析，PTV劑量為56 Gy，將PGTV推量至68 Gy，1年和2年OS率分別為79%和46%。而本研究采用SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)對(duì)局部晚期NSCLC進(jìn)行放療，維持PTV總劑量60 Gy不變，將PGTV總劑量推量至66 Gy-70 Gy（單次劑量2.2 Gy-2.3 Gy），3年OS率為53.0%，3年LRFS率為50.5%。也有一些研究[19]對(duì)亞臨床病灶給予更低的處方劑量（中位50.4 Gy），與常規(guī)分割放療60 Gy組相比，3年LRFS率并沒有增加（53% vs 45%, P=0.39）。以上數(shù)據(jù)提示，對(duì)局部晚期NSCLC采用SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)可取得較好的療效。

采用SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)在增加腫瘤放療劑量的同時(shí)未顯著增加亞臨床區(qū)域的放療劑量，因而理論上不會(huì)顯著增加危及器官的限量。Xia等[20]的研究從物理學(xué)的角度顯示，采用SIB技術(shù)可以達(dá)到更低的危及器官限量。有研究[21]顯示，V20是預(yù)測(cè)急性放射性肺炎的重要指標(biāo)，V20與≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生率之間顯著相關(guān)（P=0.001）。本研究中雙肺V20中位值為23.3%，低于常規(guī)V20要求，≥2級(jí)放射性肺炎發(fā)生率為8.7%。而Wang等[19]的研究中雙肺V20的中位值為25.26%，略高于本研究，可能由于本研究PTV體積略小有關(guān)（PTV中位值分別為358.5 mL vs 504 mL）。其他一些采用SIB技術(shù)進(jìn)行放療的研究均顯示出放射性肺炎并沒有隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的應(yīng)用而增加[22,23]。放射性食管炎方面，Mustafa等[17]的研究中1級(jí)-2級(jí)放射性食管炎發(fā)生率為85%，韓國(guó)Cho等[24]的II期研究中≥2級(jí)放射性食管炎發(fā)生率為59.2%。本研究中放射性食管炎發(fā)生率與以上研究結(jié)果相似。因而，局部晚期NSCLC采用SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)耐受性良好。

RTOG 0617研究結(jié)果[6]顯示，由于同時(shí)提高腫瘤病灶和亞臨床病灶的劑量并沒有帶來(lái)生存的獲益，反而增加了治療相關(guān)毒性。近些年來(lái)，越來(lái)越多的研究通過(guò)各種技術(shù)或手段使SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)成為可研究的方向。一項(xiàng)II期研究[25]基于正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT引導(dǎo)的SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)在NSCLC放療中取得了較好的局部區(qū)域控制率。另一項(xiàng)I期研究[26]采用質(zhì)子放療技術(shù)進(jìn)行SIB，可將NSCLC放療的劑量安全提升至72 Gy。因此，隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，為了進(jìn)一步提高局部晚期NSCLC的局部控制和生存率，SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)成為安全可行的一種手段。

綜上所述，本研究顯示，SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)在NSCLC放療中可以作為一種較安全和有效的治療手段。但本研究為回顧性研究，樣本量較小，未來(lái)需要大樣本前瞻性研究探討SIB調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的可行性以及探討如何更好地利用更先進(jìn)的放療技術(shù)和手段。

Author contributions

Wang WH and Shi AH conceived and designed the study. You J performed the experiments. You J and Yang D analyzed the data. You J and Shi AH contributed analysis tools. Li DM, Jiang LL, Yu R, Yu HM and Xu B provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.