謝鳳坤 陳穎穎

辰欣藥業(yè)股份有限公司 山東濟(jì)寧 272073

1 藥品微生物控制現(xiàn)狀

藥品在人們的生活中始終扮演著重要角色，它不僅能夠預(yù)防疾病發(fā)生與發(fā)展，也能為人們的身體健康提供可靠保障。而提高對(duì)藥品質(zhì)量的重視，加強(qiáng)對(duì)藥品微生物檢查方法的應(yīng)用與其適用性的重視，則能進(jìn)一步確保人們的安全用藥。

藥品微生物在對(duì)其檢查中，在選用檢查方法時(shí)要遵循兩個(gè)原則。首先要確保檢查方法的操作快速、簡(jiǎn)單；無(wú)論是試液制備、抑菌成分的消除還是在微生物計(jì)數(shù)方法的應(yīng)用上，都要選擇操作簡(jiǎn)單的方法，從而避免供試品中污染的微生物受到損傷，或是因操作較為復(fù)雜導(dǎo)致其出現(xiàn)人為污染。其次則是方法選擇要適宜，在對(duì)藥品微生物進(jìn)行檢查時(shí)，要根據(jù)實(shí)際情況來(lái)選擇檢查方法，例如加入了中和劑、消除抑菌成分的方法，在選擇時(shí)要避免對(duì)藥品中污染的微生物造成損傷，同時(shí)要減少人為破壞。在對(duì)檢驗(yàn)方法的選擇中要對(duì)供試品的處方工藝、用藥途徑及抑菌程度等因素均考慮全面，而在供試液的稀釋度選擇上，不僅要注意其樣品的特性，也要認(rèn)識(shí)到它在微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中受到的制約。通常平皿法是微生物計(jì)數(shù)方法中最常用的一種，也是檢查方法適用性試驗(yàn)的首選；薄膜過(guò)濾法則多用于有著較強(qiáng)抑菌作用與較強(qiáng)溶液性的供試品中；最可能數(shù)法則多用于受微生物污染程度較低的供試品中。

2 藥品微生物控制現(xiàn)狀

針對(duì)藥品微生物實(shí)施控制的關(guān)鍵就在于，要通過(guò)應(yīng)用微生物技術(shù)來(lái)針對(duì)藥品實(shí)施研發(fā)、制造與儲(chǔ)藏階段的質(zhì)量實(shí)施檢測(cè)，并針對(duì)其自身的安全性實(shí)施精準(zhǔn)化評(píng)估。如今，《中國(guó)藥典》已經(jīng)針對(duì)藥品微生物檢測(cè)的方式與工序做出了明確的規(guī)定，質(zhì)量管理控制也可以主觀的將數(shù)據(jù)反饋處理。在藥品微生物檢測(cè)的時(shí)候，要精準(zhǔn)的加大檢測(cè)的方式，要加強(qiáng)微生物實(shí)驗(yàn)室管理的力度，在意識(shí)到藥品微生物檢測(cè)特征的形勢(shì)之上，來(lái)將檢測(cè)方式合理的運(yùn)用到藥品檢測(cè)之中，最終在最大限度之上來(lái)保障檢測(cè)的質(zhì)量。

藥品微生物檢測(cè)工作之中，檢測(cè)對(duì)象具備未知性和不確定性，即于展開(kāi)檢測(cè)以前，絕不能確認(rèn)藥品的污染程度，及受何種微生物的污染，把予藥品造成怎樣的影響等，實(shí)驗(yàn)者可以依據(jù)偵測(cè)的結(jié)果辨別藥品與否受微生物水污染，因此也許適用比較小的誤差。實(shí)踐過(guò)程之中，也許導(dǎo)致藥品水污染的微生物種類(lèi)多樣，而且適用原產(chǎn)絕不皆等問(wèn)題，像一批號(hào)的污染程度有所不同，受污染情況有所不同。

3 藥品微生物質(zhì)量管理措施及發(fā)展趨勢(shì)

3.1 人員、設(shè)備的規(guī)定實(shí)施

實(shí)驗(yàn)室外部質(zhì)控體系的建構(gòu)，需展開(kāi)三方面的專(zhuān)項(xiàng)管理，依次于人員素質(zhì)、設(shè)備應(yīng)用及管理規(guī)定的執(zhí)行。于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)實(shí)驗(yàn)之中，對(duì)操作人員展開(kāi)檢測(cè)技術(shù)、專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)的針對(duì)性專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，提升操作人員的微生物檢測(cè)技術(shù)的實(shí)際操作能力，避免出現(xiàn)微生物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的誤差。也可建立一些合適的輔助手段，比如于超凈工作臺(tái)裝監(jiān)控視頻，乃便于全新員工投考時(shí)展開(kāi)培訓(xùn)，亦便于同組人員展開(kāi)學(xué)習(xí)與評(píng)價(jià)，除此之外亦方便管理人員于微生物偏差報(bào)告時(shí)展開(kāi)回顧分析。

3.2 強(qiáng)化方法驗(yàn)證檢查

方法的驗(yàn)證和確認(rèn)是保證藥品生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)的基礎(chǔ)，隨意更改生產(chǎn)工藝方法，特別是微生物相關(guān)的滅菌方法、生產(chǎn)工藝等將對(duì)藥品安全性帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。如“擅改滅菌工藝、隨意進(jìn)行60Co輻照”等高風(fēng)險(xiǎn)行為，是藥品微生物污染的嚴(yán)重隱患，監(jiān)管部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)工藝方法驗(yàn)證的監(jiān)督檢查力度，以防止隱患轉(zhuǎn)化為后果。從監(jiān)管角度考慮，由于輻照技微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。術(shù)應(yīng)用于傳統(tǒng)中藥滅菌的歷史較短，相關(guān)研究尚不充分，不主張?jiān)谌狈ρ芯康那闆r下濫用。此外，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)是挑戰(zhàn)藥品生產(chǎn)中的無(wú)菌過(guò)程保證體系的有力手段，而“凍干粉針劑生產(chǎn)線長(zhǎng)期未進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)”缺乏無(wú)菌保證將導(dǎo)致較高的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)受到特別關(guān)注。

3.3 加強(qiáng)微生物控制的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

雖然風(fēng)險(xiǎn)管理是GMP倡導(dǎo)的重要原則，然而我國(guó)在該領(lǐng)域應(yīng)用研究明顯不足，藥品生產(chǎn)企業(yè)不知如何著手微生物風(fēng)險(xiǎn)管理是主要障礙之一，而CFDA結(jié)果、FDA警告信和EMA缺陷報(bào)告的數(shù)據(jù)為藥品微生物風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別提供了重要的可借鑒的信息來(lái)源。盡管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依賴(lài)于較高的藥品生產(chǎn)和微生物專(zhuān)業(yè)技術(shù)能力，不同人員的評(píng)估結(jié)果可能存在偏差，但是這是推動(dòng)當(dāng)前我國(guó)藥品微生物控制從終端檢驗(yàn)向過(guò)程控制的重要手段。上述分析結(jié)果顯示我國(guó)藥品生產(chǎn)的微生物風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，應(yīng)提升風(fēng)險(xiǎn)管理水平，逐步提高藥品質(zhì)量，這不僅是GMP的要求，也是我國(guó)加入ICH的背景下推進(jìn)藥品國(guó)際貿(mào)易面臨的必然挑戰(zhàn)。

3.4 建立有針對(duì)性的微生物污染控制計(jì)劃

在GMP生產(chǎn)及藥品檢驗(yàn)中通過(guò)測(cè)定生物負(fù)載可了解樣品及潔凈室的微生物狀態(tài)，可用于查找微生物控制的關(guān)鍵點(diǎn)及了解微生物風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在此基礎(chǔ)上建立以預(yù)防為主的微生物污染控制計(jì)劃，對(duì)于降低微生物風(fēng)險(xiǎn)、提高藥品安全性十分必要。一個(gè)強(qiáng)有力的微生物污染控制計(jì)劃對(duì)于完成以下3項(xiàng)主要任務(wù)至關(guān)重要：在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中盡量減少生物載荷；最大程度地減少交叉污染的水平；盡量減少清潔劑殘留污染的水平。

總之，以風(fēng)險(xiǎn)管控為核心的原則，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，推進(jìn)源頭控制，從提高質(zhì)量體系的水平提升藥品微生物控制水平，關(guān)注制藥用水與環(huán)境監(jiān)控等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，以現(xiàn)代藥品微生物控制理念推進(jìn)藥品質(zhì)量提升，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，將藥品微生物控制防線從終端檢驗(yàn)推向過(guò)程分析和源頭控制是我國(guó)藥品微生物控制發(fā)展的必然趨勢(shì)。