申新輝

天津華津制藥有限公司 天津 3 0 0 2 4 1

藥品是關(guān)系人們身心健康的特殊商品，這一理念已逐漸深入人心?；瘜W(xué)藥逐漸成為市場上流通的主要藥品品種，隨之存在的問題也開始顯現(xiàn)，其中尤以原料藥的質(zhì)量安全問題最嚴(yán)重。與制劑生產(chǎn)線相比，化學(xué)原料藥（CAPI）生產(chǎn)工藝復(fù)雜、過程危險、污染嚴(yán)重，涉及技術(shù)人員眾多，對各環(huán)節(jié)的要求較高。因此，質(zhì)量風(fēng)險管理（Q R M）在CAPI生產(chǎn)過程中十分重要，應(yīng)引起高度重視。Q R M是一種針對質(zhì)量的風(fēng)險管理模式，主要通過掌握相關(guān)知識與足夠數(shù)據(jù)，推斷未來可能發(fā)生的對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響（主要指不良方面）的一切事件，并通過風(fēng)險控制手段來降低風(fēng)險發(fā)生概率。

1 化學(xué)原料藥的生產(chǎn)現(xiàn)狀

化學(xué)原料藥是醫(yī)藥成品中的重要成分之一，可以說其是醫(yī)藥成品生產(chǎn)的最主要原料。具體來說，醫(yī)藥成品是通過制藥企業(yè)將原料藥加入輔料，進而制成醫(yī)院成品的，這就可以提供給藥品消費者使用。從制藥業(yè)的發(fā)展模式上分析，醫(yī)藥企業(yè)是從基本原料和中間體開始做起的，即生產(chǎn)化學(xué)原料藥以及制作成藥。到后來，化學(xué)原料藥的生產(chǎn)從制藥的環(huán)節(jié)中脫離出來，進而形成獨立的產(chǎn)業(yè)。這種現(xiàn)象的存在是由于現(xiàn)代工業(yè)的精細(xì)化發(fā)展以及高效協(xié)作建設(shè)精神下的產(chǎn)物。從世界范圍內(nèi)的生產(chǎn)化學(xué)原料藥的國家地區(qū)進行分析，其主要產(chǎn)地集中于中國、北美、西歐印度以及日本等。在全球范圍內(nèi)，對化學(xué)原料藥需求量最大的是北美地區(qū)，其占世界原料藥消費市場的30%左右，是進口原料藥的主要地區(qū)。由于原料藥的生產(chǎn)會造成一定程度的環(huán)境污染，這些國家通過進口進行后期加工，來實現(xiàn)市場經(jīng)營的高端性。在此情況下，亞洲逐漸成為了世界化學(xué)原料藥的生產(chǎn)中心。而隨著我國科學(xué)技術(shù)水平的不斷提高，生產(chǎn)化學(xué)原料藥的設(shè)備技術(shù)得到了很大幅度的提高，這就使得越來越多的合資型醫(yī)藥企業(yè)逐漸占據(jù)著中國原料藥的市場。就目前來看，我國化學(xué)原料藥的生產(chǎn)量居世界前列，即約占世界原料藥市場份額的22%。就國內(nèi)市場來看，化學(xué)原料藥的生產(chǎn)建設(shè)是我國醫(yī)藥工業(yè)的支柱。一些化學(xué)原料藥的價格要比國際平均價低30%-40%，比如，地塞米松類以及檸檬酸類等。這就意味著我國生產(chǎn)的化學(xué)原料藥具有的價格優(yōu)勢，使其在國際醫(yī)藥市場上占據(jù)較大的市場份額[1]。

2 原料藥制備研究的基本內(nèi)容

按照原料藥制備工藝研究的一般過程，該部分內(nèi)容對原料藥制備工藝的各個方面進行了闡述，從實驗室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均提出了相應(yīng)的要求，同時強調(diào)了工藝過程控制的重要性。

2.1 工藝的選擇

工藝的設(shè)計、選擇和實施的過程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程。就化學(xué)原料藥而言，工藝的選擇主要是對化學(xué)反應(yīng)的選擇和分離純化方法的選擇。有機合成化學(xué)發(fā)展到今天已經(jīng)是一門非常成熟的學(xué)科，幾乎任何結(jié)構(gòu)分子都可以通過特定的反應(yīng)制備出來。因此，能否反應(yīng)已經(jīng)不再是主要問題，問題在于反應(yīng)的選擇性!有機反應(yīng)的選擇性一直是合成化學(xué)家們面臨的最大問題，有些化學(xué)家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點來講，工藝選擇的基本原則非常簡單：選擇性好的反應(yīng)就是好反應(yīng)，簡單的分離純化方法就是好方法!但是，實際的工藝選擇可能是一個非常復(fù)雜的問題[2]。

2.2 起始原料和試劑的要求

化學(xué)原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業(yè)化原料和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的起始原料和試劑應(yīng)當(dāng)具備明確的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱，其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)有公開發(fā)表的文獻作為參考，申報注冊時應(yīng)一并提供相關(guān)的參考文獻：。如果不能提供相關(guān)研究文獻，則要作為全新化合物對待，應(yīng)對其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進行全面研究，并建立必要的過程控制方法和終點檢查標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究資料應(yīng)與其他申報資料一并提供有些時候，溶劑對于制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響要比我們想象的更加嚴(yán)重，尤其是原料藥精制溶劑的變化，這種變化可能對原料的固體形態(tài)會產(chǎn)生直接影響。由于原料藥的固體形態(tài)（晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況）與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關(guān)，因此，溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性（如活性較強而安全窗又較窄的藥物）的變化。對于難溶解性的原料藥，如果制劑為固體制劑（或混懸液），這一問題通常會表現(xiàn)的更加突出[3]。

2.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

在制備工藝研究的初級階段，通常要對每一個步驟都進行認(rèn)真檢查，每一個中間體都進行或簡或繁的表征；隨著研究經(jīng)驗的增加和工藝數(shù)據(jù)的積累，工藝中的關(guān)鍵反應(yīng)和關(guān)鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段，過程控制的關(guān)鍵點、關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)已經(jīng)建立起來。需要強調(diào)的是，僅僅依靠生產(chǎn)的終點檢驗往往難以控制原料藥的質(zhì)量和純度，同時還要對生產(chǎn)的過程進行適當(dāng)控制。從保證藥品質(zhì)量、降低雜質(zhì)水平的角度出發(fā)，至少需要從以下幾個方面對制備工藝進行控制：第一，對起始原料、反應(yīng)物和試劑的質(zhì)量和純度進行適當(dāng)控制。第二，建立中間體的控制方法。第三，對生產(chǎn)工藝過程進行驗證，并嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝。第四，對原料藥進行充分的終點放行控制。制備工藝中，離終產(chǎn)物越近的反應(yīng)對原料藥質(zhì)量的影響越大，所以應(yīng)對接近終點的反應(yīng)和原料藥粗品的純化過程進行詳細(xì)說明。

3 原料藥制備研究的基本內(nèi)容

按照原料藥制備工藝研究的一般過程，該部分內(nèi)容對原料藥制備工藝的各個方面進行了闡述，從實驗室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均提出了相應(yīng)的要求，同時強調(diào)了工藝過程控制的重要性。

3.1 工藝的選擇

工藝的設(shè)計、選擇和實施的過程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程。就化學(xué)原料藥而言，工藝的選擇主要是對化學(xué)反應(yīng)的選擇和分離純化方法的選擇。有機合成化學(xué)發(fā)展到今天已經(jīng)是一門非常成熟的學(xué)科，幾乎任何結(jié)構(gòu)分子都可以通過特定的反應(yīng)制備出來。因此，能否反應(yīng)已經(jīng)不再是主要問題，問題在于反應(yīng)的選擇性! 有機反應(yīng)的選擇性一直是合成化學(xué)家們面臨的最大問題，有些化學(xué)家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點來講，工藝選擇的基本原則非常簡單：選擇性好的反應(yīng)就是好反應(yīng)，簡單的分離純化方法就是好方法! 但是，實際的工藝選擇可能是一個非常復(fù)雜的問題[4]。

3.2 起始原料和試劑的要求

化學(xué)原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業(yè)化原料和試劑開始的。一般情況下，制備工藝中的起始原料和試劑應(yīng)當(dāng)具備明確的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱，其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)有公開發(fā)表的文獻作為參考，申報注冊時應(yīng)一并提供相關(guān)的參考文獻：。如果不能提供相關(guān)研究文獻，則要作為全新化合物對待，應(yīng)對其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進行全面研究，并建立必要的過程控制方法和終點檢查標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究資料應(yīng)與其他申報資料一并提供。有些時候，溶劑對于制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響要比我們想象的更加嚴(yán)重，尤其是原料藥精制溶劑的變化，這種變化可能對原料的固體形態(tài)會產(chǎn)生直接影響。由于原料藥的固體形態(tài)（晶型、粒度/ 比表面積、溶劑化情況）與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關(guān)，因此，溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性（如活性較強而安全窗又較窄的藥物）的變化。對于難溶解性的原料藥，如果制劑為固體制劑（或混懸液），這一問題通常會表現(xiàn)的更加突出。

3.3 制備工藝的過程控制和中間體要求

在制備工藝研究的初級階段，通常要對每一個步驟都進行認(rèn)真檢查，每一個中間體都進行或簡或繁的表征；隨著研究經(jīng)驗的增加和工藝數(shù)據(jù)的積累，工藝中的關(guān)鍵反應(yīng)和關(guān)鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段，過程控制的關(guān)鍵點、關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)已經(jīng)建立起來。需要強調(diào)的是，僅僅依靠生產(chǎn)的終點檢驗往往難以控制原料藥的質(zhì)量和純度，同時還要對生產(chǎn)的過程進行適當(dāng)控制。制備工藝中，離終產(chǎn)物越近的反應(yīng)對原料藥質(zhì)量的影響越大，所以應(yīng)對接近終點的反應(yīng)和原料藥粗品的純化過程進行詳細(xì)說明。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：詳細(xì)的制備過程和雜質(zhì)概況分析、粗品的產(chǎn)率、檢查粗品純度的方法、精制方法的詳細(xì)說明（例如常用的重結(jié)晶法，應(yīng)包括所用的溶劑及其與粗品的比例、是否要趁熱過濾、是否使用脫色劑、溶液的降溫速度和終點溫度、母液是否回收后重復(fù)使用等等）、精制品的收率范圍、以及表明精制方法可以有效提高產(chǎn)品純度的支持性研究資料（如精制前后的色譜純度對比等）。

4 結(jié)語

綜上所述，化學(xué)原料藥的生產(chǎn)建設(shè)人員應(yīng)在明確化學(xué)原料藥生產(chǎn)現(xiàn)狀以及研究化學(xué)原料藥技改重要性的基礎(chǔ)上，開展問題的原因、控制以及解決策略[5]。