汪德海 李天君 高建恩 于磊 張桂福 馬旭

全球關于圍產期干細胞不同階段的臨床試驗數量與日俱增，我國也開展了多個圍繞圍產期干細胞在多種疾病領域的臨床研究，并在多種疑難疾病領域取得重大進展。2016年以來，國家將干細胞研究作為重點支持領域納入“十三五”發(fā)展規(guī)劃中，并多次提出大力發(fā)展干細胞產業(yè)技術。目前我國有很多機構已經開展了圍產期干細胞的存儲業(yè)務。但仍存在細胞存儲機構良莠不齊、競爭無序、細胞存儲質量難以保證等問題。國家衛(wèi)健委、深圳、上海、生物醫(yī)藥生物技術協會等出臺了一些與干細胞相關的標準和規(guī)范，但權威的干細胞庫質量管理標準還未建立。干細胞行業(yè)的良性發(fā)展離不開標準化、規(guī)范化體系的構建和完善。構建質量管理體系（quality management system，QMS）是圍產期干細胞庫健康運行的基礎。本研究結合美國血庫協會（American Association of Blood Banks，AABB）《細胞治療服務標準》[1]、細胞療法認證基金會（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy，FACT）《臍帶血采集、儲存、分布和應用管理國際標準》[2]和ISO9001標準[3]，針對圍產期干細胞庫QMS建設進行系統(tǒng)研究?，F將情況報道如下。

一、圍產期干細胞庫質量管理體系建設概況

干細胞按所處發(fā)育階段分類，分為胚胎干細胞、圍產期干細胞和成體干細胞三類。圍產期干細胞指的是胎兒在母體內發(fā)育成長所必需的附屬器官臍帶、胎盤組織中的干細胞[4]。研究發(fā)現，圍產期干細胞增殖分化能力不僅高于成體干細胞，圍產期組織以其充足的供應，便捷的來源，臨床使用安全，以及最小程度的道德與法律紛爭成為了干細胞的良好來源[5]。圍產期干細胞產品最終會用于人體，必須建立質量管理體系，系統(tǒng)地貫徹到供者篩選、組織采集、倫理要求、血液和干細胞檢測、細胞分離、培養(yǎng)、凍存、復蘇、放行、運輸和臨床應用等全過程中，確保產品的安全性、有效性及穩(wěn)定性。圍產期干細胞庫與其他干細胞庫體系建設的不同點主要是過程的識別、體系覆蓋的范圍和對象，其中標本來源和供者選擇、血液和圍產期干細胞檢測，以及全過程質量控制是關鍵要素。

目前國內外建立的圍產期干細胞庫包括臍帶血干細胞庫、臍帶干細胞庫和胎盤干細胞庫。我國圍產期干細胞庫是參照藥品生產質量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）建設，管理規(guī)范和標準也是依據制藥公司、醫(yī)療機構和采供血機構等行業(yè)標準，如GMP、《臍帶血造血干細胞庫技術規(guī)范（試行）》、《干細胞通用要求》、《血站質量管理規(guī)范》。圍產期干細胞庫一般依據ISO 9001標準建立QMS[6]，或參照AABB[7]和FACT[8]等標準建立QMS。部分干細胞庫也參照國際生物和環(huán)境樣本庫協會（ISBER）發(fā)布的《生物樣本庫最佳實踐》和國際干細胞研究協會（ISSCR）發(fā)布的《干細胞臨床轉化的指導原則》[9]等行業(yè)標準來完善質量管理體系。部分圍產期干細胞庫建立了自己的管理制度、標準操作規(guī)程等文件，但體系化的質量管理模式還不夠完善，形式重于內容，缺少圍產期干細胞庫專業(yè)技術和能力提升要求。

二、相關質量管理體系標準比較

目前，圍產期干細胞庫常采用的QMS標準為AABB《細胞治療服務標準》、FACT《臍帶血采集、儲存、分布和應用管理國際標準》和ISO 9001 （表1）。3種標準內容和理念不相同，但在QMS方面具有一致性和相融性。相比于ISO 9001，其他兩種標準專業(yè)性、技術要求更高。ISO 9001標準是單位建立QMS的母版通用標準，適用于任何組織，AABB和FACT標準具有一定的針對性，同時AABB和FACT對硬件設施和人員等資源要求更加明確。

三、圍產期干細胞庫質量管理體系構建

（一）體系架構

針對圍產期干細胞庫的特點，建立的QMS要符合顧客和相關方要求，要有主線，體現管理職責、資源管理、過程控制和監(jiān)控改進四個要素，最終目的是為顧客和相關方提供優(yōu)質的干細胞產品和服務。QMS框架要明確質量目標和質量方針，以及相關職責和過程方法，圍產期干細胞庫質量管理過程模式見圖1。在建立QMS時，可采用ISO 9001標準框架，也可采用AABB或FACT標準框架，當然，有些干細胞庫采用多種體系標準，這時以一種標準為主線，需要其他標準與主線標準進行條款對應說明。體系框架是一個QMS的靈魂，不僅明確了組織的工作和任務、方針和愿景，提出了為顧客和相關服務的主要產品，同時也明確了圍產期組織樣本采集、生產制備和凍存運輸等全要素的過程方法。

表1 3種標準對照表

續(xù)表1 3種標準對照表

（二）體系文件

QMS文件是相關法規(guī)要求，也是ISO 9001等標準的要求，任何管理標準都要求建立符合干細胞庫實際情況的QMS文件，文件是指導和執(zhí)行體系運行的手段和具體要求，也是證明組織為顧客服務、提供干細胞產品的全部有效證據。體系文件的構建是建立干細胞庫QMS的重要步驟。在形式上，ISO 9001：2015標準弱化了體系文件的格式和強制的形式，重點將文件要求落實在實際工作中。我們要防止體系文件編寫與實際操作兩張皮的情況，主要目的是保障干細胞庫一切活動的可操作性。一般情況下，文件體系包括質量手冊、程序文件、過程類文件（規(guī)章制度、標準操作規(guī)程、應急預案等）和記錄四方面內容（表2）。體系文件是干細胞庫的日常管理和工作的指南，所以編寫的文件層次分明、結構明確、內容全面和步驟清晰。

（三）體系評價和改進

圖1 圍產期干細胞庫質量管理過程模式

表2 圍產期干細胞庫質量管理體系文件

表3 4種內部評價方法比較

在圍產期干細胞庫QMS文件建立完成后，經過培訓、發(fā)布，可以進行QMS的實施。實施過程中評價和改進是我們工作的重點內容。體系的主要內部評價方式包括日常檢查、內部審核、管理評審和自我評價（表3）。這些評價方式的效果最主要是改進干細胞庫QMS。具體的思路按照發(fā)現問題、采取糾正措施和改進體系這一模式進行管理。改進是QMS構建的重要環(huán)節(jié)，是干細胞庫質量能力提升的重要舉措。另外，我們還應借助第三方機構的外部審核、客戶的投訴建議、風險評估、行政主管部門和行業(yè)協會督導檢查等多種方式評價和改進質量管理體系。

四、展望

近年來，干細胞與再生醫(yī)學列入《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》、《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》新型生物醫(yī)藥技術綱要，這些措施有效推動了我國圍產期干細胞產業(yè)的發(fā)展。要實現圍產期干細胞產業(yè)化，必須加大臨床科研和應用水平，目前缺少國家標準和相關質量管理規(guī)范的支持。

認證和認可是圍產期干細胞庫為證明自己的能力，自愿參加第三方評價的活動。認證是第三方機構對產品、過程或服務符合規(guī)定的要求給出書面保證的程序，如ISO 9001、AABB、FACT等認證活動。認可是權威機構對一個機構從事特定工作的能力給予正式承認的程序，如中國合格評定國家認可委員會組織的ISO 15189、ISO 17025等認可活動。認證認可活動是干細胞庫提升自己能力的重要渠道，是第三方有能力的機構對干細胞庫進行評價，其結果客觀、信任度高。大部分干細胞庫參加了ISO 9001第三方認證，部分干細胞庫參加了更加專業(yè)的AABB、FACT標準認證[10]。由于干細胞行業(yè)還沒有專業(yè)的認可標準，部分干細胞庫參加ISO/ IEC17025實驗室認可活動。生物樣本庫ISO20387：2018《生物技術—生物樣本保藏—生物樣本庫通用要求》認可標準于2018年頒布，這為圍產期干細胞庫認可活動提供了思路。實踐證明，認證認可能夠有效提升干細胞的產品和服務質量，增進顧客和社會的信任。管理者要分析當前和未來的需求，依據實際情況申請符合本干細胞庫實際的認證或認可標準，最終目的是促進干細胞庫持續(xù)發(fā)展。

我國圍產期干細胞庫QMS構建還在初級階段，需要不斷推進干細胞行業(yè)質量管理理念，建立質量和服務至上的宗旨。行政監(jiān)管機構、行業(yè)協會和單位要厘清職責、明確分工，適時出臺可操作性圍產期干細胞庫質量管理規(guī)范，加強質量控制和監(jiān)管[11]，促進干細胞庫產業(yè)健康發(fā)展。