亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑專利分析

        2019-11-22 10:20:05呂世華
        山東青年 2019年9期
        關(guān)鍵詞:結(jié)構(gòu)

        呂世華

        摘 要:本文從申請量趨勢、申請人、國別和技術(shù)分支方面綜述了異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑的專利申請情況。

        2018年7月,美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了全球首款異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)抑制劑藥物Ivosidenib,該藥物被用于治療IDH1基因突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血?。ˋML),而在一年前的2017年8月,全球首款針對IDH2的藥物Enasidenib被獲批上市,適應(yīng)癥同樣為AML。一年的時間,兩款針對IDH的新藥先后被獲批上市,充分顯示IDH作為抗癌靶點(diǎn)具有充分的開發(fā)潛力。

        檢索的數(shù)據(jù)庫和檢索詞

        為研究近年來異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑的相關(guān)專利申請情況,在CNABS和DWPI專利數(shù)據(jù)庫中,以“異檸檬酸脫氫酶”、“IDH”為主要檢索要素,以專利分類號C07為輔助檢索要素進(jìn)行了檢索,數(shù)據(jù)截止時間為2019年8月26日,共獲得涉及異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑的相關(guān)專利申請共計129項。以此文獻(xiàn)集為基礎(chǔ),進(jìn)行分析研究。

        發(fā)展趨勢分析

        從全球IDH抑制劑專利申請趨勢來看,該技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诮畮啄陙硪粋€新興的技術(shù)領(lǐng)域,2010年之前屬于技術(shù)萌芽期,這個時期內(nèi)僅出現(xiàn)了少數(shù)的零星專利申請,2010年之后,進(jìn)入快速發(fā)展期,全球申請量加速上揚(yáng),2015年之后維持在約每年25項的水平,需要說明的是,由于專利從申請到公開需要一定的時間,因此,2018年申請的大量申請現(xiàn)在仍處于未公開狀態(tài),這部分?jǐn)?shù)據(jù)在統(tǒng)計時存在缺失。

        申請人分布

        采用DWPI數(shù)據(jù)庫獨(dú)有的CPY字段對申請人的申請量進(jìn)行了統(tǒng)計,下圖顯示了該領(lǐng)域中申請量較多的重要申請人。

        注:AGIO-AGIOS PHARM INC;FORM-FORMA THERAPEUTICS INC;FARB-BAYER PHARM AG;UYCP-中國藥科大學(xué);CTTQ-正大天晴藥業(yè);CENT-賽林泰醫(yī)藥;UNAJ-南京大學(xué);NOVS-NOVARTIS AG;CAMM-中國科學(xué)院;SHAN-邁同生物科技;MERI-MERCK SHARP & DOHME CORP。

        從統(tǒng)計的申請人分布數(shù)據(jù)來看,AGIO制藥公司的申請量遙遙領(lǐng)先,值得一提的是,目前已經(jīng)上市的兩款I(lǐng)DH抑制劑藥物Ivosidenib和Enasidenib也均是由AGIO制藥公司開發(fā),顯示了該公司在該領(lǐng)域技術(shù)處于領(lǐng)先地位,另外我國的正大天晴藥業(yè),以及中國藥科大學(xué)、中國科學(xué)院等科研院所也具有一定的申請量。

        技術(shù)主題分布

        對全部專利文獻(xiàn)所涉及的技術(shù)主題進(jìn)行了統(tǒng)計,結(jié)果如下圖。其中化合物類專利申請的申請量仍然占據(jù)總申請量的大多數(shù),治療用途類專利申請也占據(jù)一定的申請量,晶型、組合物和診斷方法僅占少數(shù)。在藥物化學(xué)領(lǐng)域中,通常認(rèn)為化合物專利是一種藥物的核心專利,該領(lǐng)域中化合物專利申請占據(jù)大多數(shù),顯示全球市場主體對該領(lǐng)域進(jìn)行新化合物實(shí)體的研發(fā)熱情較高,該技術(shù)處于快速發(fā)展期。

        技術(shù)分支

        下面對該領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展進(jìn)行總結(jié)梳理?;衔飳@ǔ1徽J(rèn)為是藥物的核心專利,且目前該領(lǐng)域中的化合物專利申請占據(jù)大多數(shù),因此,以下主要以化合物專利申請分析該領(lǐng)域各技術(shù)分支的發(fā)展。

        1、三嗪/嘧啶/吡啶類

        此類IDH抑制劑以三嗪/嘧啶/吡啶為母核,該母核進(jìn)一步被兩個胺基基團(tuán)和一個環(huán)狀基團(tuán)所取代,CN108912066A是較早公開該類IDH抑制劑的專利申請,該專利申請中公開了Enasidenib,該專利申請已在我國、美國、歐洲、日本和韓國等國家和地區(qū)獲得授權(quán),成為Enasidenib的核心專利。此后的2013年,AGIOS制藥公司又申請了多篇涉及同類結(jié)構(gòu)的IDH抑制劑化合物,其中CN105517996A嘗試將Enasidenib中直連于三嗪環(huán)上的吡啶環(huán)替換為叔丁基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等其他基團(tuán),實(shí)驗顯示部分化合物針對R140Q(一種IDH2的突變體)的抑制IC50達(dá)到了<100nM的水平;US2017107194A1則采用鏈狀基團(tuán)替換Enasidenib中通過-NH-連接于三嗪環(huán)上的吡啶環(huán);CN105593215A對于Enasidenib的改造集中于三嗪環(huán)右側(cè)所連接的支鏈胺基上;不同于以上多篇專利申請對于三嗪環(huán)右側(cè)的氨基被進(jìn)一步取代的設(shè)計,CN105492435A嘗試將該氨基進(jìn)行裸露,所得代表性化合物378針對R140Q酶的抑制IC50小于50nM;此后的CN107922354A、CN107922358A、CN109890806和CN109265444A的主要修飾位點(diǎn)同樣為三嗪環(huán)右側(cè)的胺基取代基,顯示了該位點(diǎn)是一種有潛力的修飾位點(diǎn)。CN109265444A著眼與研究手性對IDH抑制活性的影響,獲得了如上的一組對映異構(gòu)體,藥理活性實(shí)驗顯示以上的兩種對映異構(gòu)體在低劑量下抑制2-HG水平的能力顯著優(yōu)于Enasidenib,是一種成功的嘗試。

        2、多酰胺類

        該類IDH抑制劑的結(jié)構(gòu)中具有多個酰胺鍵和多個環(huán)狀取代基團(tuán),其中,在專利申請CN104136411A中公開了化合物Ivosidenib,該專利申請及其同族專利申請已在我國、歐洲、美國、日本和韓國等全球多個國家和地區(qū)獲得了專利權(quán),是Ivosidenib的核心化合物專利。此后,多篇專利申請在此基礎(chǔ)上對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,其中CN109071471A嘗試采用磺酰胺鍵替換Ivosidenib中的酰胺鍵;EP2804850A1則將磺酰胺鍵進(jìn)一步置于環(huán)外;CN109071429A進(jìn)行了更大幅度的結(jié)構(gòu)改造,將原本存在的右側(cè)酰胺環(huán)或環(huán)胺環(huán)替換為磺酰脲基團(tuán);CN107556366A將Ivosidenib中存在于兩個酰胺鍵之間的碳原子之間的苯基取代基替換為螺環(huán)??傮w而言,現(xiàn)有的該類IDH抑制劑的結(jié)構(gòu)修飾主要存在于結(jié)構(gòu)右側(cè)環(huán)內(nèi)酰胺鍵的改造。

        3、喹啉酮類

        喹啉酮類IDH抑制劑是一類結(jié)構(gòu)變化較大的IDH抑制劑,其結(jié)構(gòu)的共性特征為含有一個喹啉酮環(huán)或者與之類似的嘧啶并惡嗪酮環(huán),從專利申請文件所公開的信息來看,該類化合物主要是IDH1突變體的抑制劑,但是WO2018111707A1的化合物則可以同時抑制IDH1和IDH2。目前,該類具有IDH抑制活性的化合物尚無成藥,專利申請量總體較少,顯示了其是一種較為新興的結(jié)構(gòu)類型。

        4、其他類

        除了以上三種結(jié)構(gòu)類型的IDH抑制劑以外,現(xiàn)有專利文獻(xiàn)還公開了多種具體其他結(jié)構(gòu)的IDH抑制劑化合物,包括大環(huán)類、稠合三環(huán)類、二芳基脲類、苯并咪唑類和甾體類。

        小結(jié)

        IDH是一種較新的抗癌作用靶點(diǎn),目前僅有兩款藥物上市銷售。近年來日益增長的專利申請量,顯示了該領(lǐng)域已經(jīng)成為新的抗癌藥物開發(fā)熱點(diǎn)。AGIO制藥公司是該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊企業(yè),其他的國內(nèi)外多家藥企也開始著手于此類藥物的研究,有報道稱,國內(nèi)圣和藥業(yè)的所開發(fā)的1類化學(xué)新藥SH1573膠囊已通過國家藥審中心的審評審批,獲批臨床,該藥物是一種IDH2抑制劑,顯示國內(nèi)藥企在該領(lǐng)域也已具備一定的研發(fā)實(shí)力。

        已公開的專利申請文件多為三嗪/嘧啶/吡啶類結(jié)構(gòu)或多酰胺類結(jié)構(gòu),且結(jié)構(gòu)改造位點(diǎn)趨于集中,顯示了以上兩類化合物的構(gòu)效關(guān)系日漸明晰。另外,現(xiàn)有文獻(xiàn)還進(jìn)行了其他多種結(jié)構(gòu)類型的IDH抑制劑,雖尚未有上市藥物出現(xiàn),但為該領(lǐng)域藥物的研發(fā)提供了更多可能。

        [參考文獻(xiàn)]

        [1] 汪龍,汪娟,朱玲娜,程軍,治療復(fù)發(fā)或難治型急性髓系白血病新藥:ivosidenib[J].中國新藥與臨床雜志,2019(1):19-22.

        [2]盧秀花,治療急性髓系白血病新藥:enasidenib[J].中國新藥與臨床雜志,2018(5):255-258.

        (作者單位:國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作,江蘇 蘇州215000)

        猜你喜歡
        結(jié)構(gòu)
        DNA結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)
        《形而上學(xué)》△卷的結(jié)構(gòu)和位置
        論結(jié)構(gòu)
        中華詩詞(2019年7期)2019-11-25 01:43:04
        新型平衡塊結(jié)構(gòu)的應(yīng)用
        模具制造(2019年3期)2019-06-06 02:10:54
        循環(huán)結(jié)構(gòu)謹(jǐn)防“死循環(huán)”
        論《日出》的結(jié)構(gòu)
        縱向結(jié)構(gòu)
        縱向結(jié)構(gòu)
        我國社會結(jié)構(gòu)的重建
        人間(2015年21期)2015-03-11 15:23:21
        創(chuàng)新治理結(jié)構(gòu)促進(jìn)中小企業(yè)持續(xù)成長
        亚洲精品中文字幕无码蜜桃| 日韩精品极品系列在线免费视频 | 特级毛片a级毛片100免费播放| 亚洲一区二区懂色av| 麻豆国产成人av高清在线| 美女视频在线观看一区二区三区| 国产日韩精品中文字幕| 欧美日韩精品乱国产| 亚洲国产日韩精品一区二区三区 | 欧美牲交a欧美牲交aⅴ| 极品嫩模高潮叫床| 久久九九久精品国产| 国产精品开放小视频| 日本道免费精品一区二区| 熟女人妻一区二区中文字幕| 区一区二区三区四视频在线观看 | 国产精品女丝袜白丝袜美腿| av黄页网国产精品大全| 777米奇色狠狠俺去啦| 欧美最猛黑人xxxx黑人表情 | 囯产精品无码va一区二区| 久久中文字幕久久久久91| 亚洲中文字幕乱码在线观看| 国产成人久久精品一区二区三区| 热久久国产欧美一区二区精品| 丰满少妇在线观看网站| 日本手机在线| 97自拍视频国产在线观看| 91精品国产综合久久久蜜| 玩弄人妻少妇精品视频| 女厕厕露p撒尿八个少妇| 免费看奶头视频的网站| 按摩女内射少妇一二三区| 91色区在线免费观看国产| 国产精品美女久久久免费| 人妻少妇久久中文字幕一区二区 | 亚洲不卡一区二区视频| 亚洲精品成人网线在线播放va| 午夜无码一区二区三区在线| 我的美艳丝袜美腿情缘| 国产无夜激无码av毛片|