李明子

“九期一”（甘露特鈉，代號(hào)GV-971）的原創(chuàng)新藥樣品模型。圖/新華

11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局“有條件批準(zhǔn)”了一款用于治療輕度至中度阿爾茨海默病的新藥——甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”，代號(hào)GV-971。

當(dāng)晚9：25，該藥研發(fā)單位之一上海綠谷制藥有限公司發(fā)布消息稱，這款新藥“填補(bǔ)了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白”，是“中國原創(chuàng)、國際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥”。

媒體報(bào)道很快將這則新聞推上微博熱搜。但隨后，一些專業(yè)人士開始分析與質(zhì)疑其“藥物作用機(jī)理闡釋不明”“Ⅲ期臨床試驗(yàn)周期過短”“效果評(píng)估依據(jù)不充分”等問題，甚至綠谷制藥也被挖出多年前對(duì)“抗癌神藥”進(jìn)行虛假宣傳的舊聞。

實(shí)際上，九期一只是被“有條件批準(zhǔn)”，國家藥監(jiān)局在官方網(wǎng)站公示稱，“要求申請(qǐng)人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)?！?h3>從腸道到大腦

11月3日，九期一新藥上市發(fā)布會(huì)在上海市政府新聞發(fā)布廳舉行。中科院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長、GV-971主要發(fā)明人耿美玉在會(huì)上解釋：九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β-淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨(dú)特作用機(jī)制，為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。

闡釋這一作用機(jī)理的關(guān)鍵性論文于2019年9月發(fā)表在中科院主管的學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）上，題為《寡聚糖鈉鹽治療重塑腸道微生物群，抑制腸道細(xì)菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，抑制阿爾茨海默病的進(jìn)展》，耿美玉為通訊作者。

阿爾茨海默病（AD），又稱老年癡呆，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，自1906年世界首例患者被報(bào)道至今，其發(fā)病機(jī)理和治療方法仍是世界難題。該病典型的病理特征是β-淀粉樣蛋白在大腦中沉積形成“斑塊”，以及Tau蛋白過度磷酸化形成“神經(jīng)原纖維纏結(jié)”。相應(yīng)地，國際上抗阿爾茨海默病藥物研究主要也是針對(duì)β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白這兩個(gè)靶點(diǎn)。

在上述論文中，耿美玉團(tuán)隊(duì)提出了“GV-971的作用機(jī)制：通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療AD的效果”。

在她所述的整個(gè)作用機(jī)制中，“重塑腸道菌群平衡”是近年興起的熱門研究領(lǐng)域。美國羅格斯大學(xué)應(yīng)用微生物學(xué)冠名講席教授、上海交通大學(xué)特聘教授趙立平曾提出“慢性病的腸源性學(xué)說”。該學(xué)說認(rèn)為，腸道細(xì)菌的代謝物可以進(jìn)入人的血液。其中，有害菌可產(chǎn)生神經(jīng)毒素、致癌物質(zhì)和游離抗原，能引起兒童自閉癥、老年癡呆、肥胖癥、糖尿病、冠心病，甚至癌癥等各種慢性病。

“如果說改變腸道菌群降低炎癥是GV-971作用機(jī)制之一、是其中一塊基石，那么至少這塊石頭是千瘡百孔的?！壁w立平告訴《中國新聞周刊》，根據(jù)上述耿美玉在《細(xì)胞研究》所發(fā)論文的第四幅圖，小鼠服用GV-971后，一種典型條件致病菌“脫硫弧菌科”明顯增長，而一種能夠產(chǎn)生丁酸鹽、降低炎癥的有益菌“羅斯氏菌”卻減少了。

對(duì)此，趙立平說，“GV-971促進(jìn)了能夠引發(fā)炎癥的條件致病菌的生長，減少了能夠抗炎的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌的生長。這樣的菌群變化不但不支持‘通過改變菌群來降低炎癥的結(jié)論，實(shí)際上是否定了該研究結(jié)論?！?/p>

在耿美玉發(fā)表論文的同期《細(xì)胞研究》雜志上，美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)系統(tǒng)疾病中心主任、系主任大衛(wèi)·霍爾茲曼（David M. Holtzman）發(fā)表了評(píng)論《微生物群落：阿爾茨海默病的靶點(diǎn)？》。在耿美玉今年的一次公開演講中，她稱這是“同期國際頂級(jí)專家的亮點(diǎn)評(píng)述，給予高度認(rèn)可”。

實(shí)際上，霍爾茲曼的文章最后這樣寫道：盡管這項(xiàng)研究揭示了腸道菌群平衡可能是藥物GV-971的作用機(jī)制之一，但這并不能排除其他可能的機(jī)制。然而毫無疑問，作為減緩阿爾茨海默病的新策略，這些支持通過GV-971或其他方法調(diào)節(jié)腸道菌群的觀點(diǎn)的數(shù)據(jù)，需要被進(jìn)一步探索。

隨著九期一的高調(diào)亮相，與耿美玉有關(guān)的其他學(xué)術(shù)問題也引起關(guān)注。在以“討論及評(píng)審科學(xué)研究”而著稱的網(wǎng)站Pubpeer上，有網(wǎng)友指出，耿美玉此前在不同期刊發(fā)表的四篇論文存在多處疑似圖片旋轉(zhuǎn)、裁剪、重復(fù)等問題。隨后，其中一篇論文的通訊作者謝作權(quán)在Pubpeer上回應(yīng)稱：第一作者無意中使用了錯(cuò)誤的實(shí)驗(yàn)圖片，我們將會(huì)對(duì)論文進(jìn)行勘誤。

謝作權(quán)是耿美玉團(tuán)隊(duì)的成員，他現(xiàn)在是中科院上海藥物研究所副研究員。這篇發(fā)表在《癌癥雜志》（Journal of Cancer）的論文中，耿美玉是該篇論文的署名作者之一。而被網(wǎng)友提出質(zhì)疑的上述四篇論文中，有兩篇的通訊作者是耿美玉。

臨床試驗(yàn)“折線”

今年9月底在蘇州舉行的一場(chǎng)醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)上，耿美玉團(tuán)隊(duì)發(fā)布了GV-971臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)過為期36周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，GV-971“極其顯著地改善老年癡呆患者的認(rèn)知功能障礙”，其依據(jù)是認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表ADAS-cog12的評(píng)分，GV-971組較安慰劑組的平均改善值為2.54。

在耿美玉展示的“ADAS-cog各訪視實(shí)測(cè)值相對(duì)基線變化趨勢(shì)”折線圖上，臨床試驗(yàn)剛開始時(shí)，GV-971組與安慰劑組的分值在同一起點(diǎn)，均為零，向上為“改善”，向下為“惡化”。試驗(yàn)的前24周兩組變化趨勢(shì)同步，前四周均明顯上升，第4～12周，增速減緩，第12～24周同步輕微下降，以第24周為分水嶺，GV-971組的曲線明顯回升，而安慰劑組卻突然下滑，降至0.16。

“我對(duì)安慰劑組的改善和迅速下降感到非常困惑，并且認(rèn)為，更大規(guī)模的重復(fù)試驗(yàn)也不會(huì)證明這一點(diǎn)?！薄犊茖W(xué)》雜志子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的藥物研發(fā)評(píng)論員、資深藥物研發(fā)人員德瑞克·洛夫（Derek Lowe）在給《中國新聞周刊》回復(fù)的郵件中寫道。

同時(shí)，“僅憑認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表ADAS-cog12判斷主要療效”被質(zhì)疑過于單一。ADAS-cog12是一個(gè)總分為70分的量表，主要包括單詞回憶、單詞命名、物體命名、回憶測(cè)試指令、口頭語言表達(dá)等部分，觀察員根據(jù)被測(cè)者反應(yīng)打分，屬于主觀評(píng)價(jià)體系。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）曾建議藥廠開發(fā)阿爾茨海默病藥物時(shí)盡量多用集中認(rèn)知量表保證測(cè)量的精度，2018年，F(xiàn)DA公布了有關(guān)阿爾茨海默病的監(jiān)管指南，提出對(duì)于早期阿爾茨海默病患者，可以通過生物標(biāo)志物的改善作為療效的證據(jù)，如腦脊液中的Tau蛋白水平，但這些都沒有出現(xiàn)在GV-971Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告中。

Ⅲ期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心老年精神疾病診治中心主任兼科主任肖世富回應(yīng)媒體時(shí)稱，“做腦脊液檢查是可行的，但是絕大多數(shù)中國老人和家屬都拒絕進(jìn)行抽取腦脊液的檢測(cè)，以老年斑顯像作為次要或支持性指標(biāo)，在歐美可行，但國內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于臨床。臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況不可能像實(shí)驗(yàn)室里設(shè)想的那么理想化?！?/p>

另一處質(zhì)疑則指向“試驗(yàn)周期過短”?！耙园柎暮Ｄ∷幯蓄I(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)來看，36周還是太短了，可能需要服用藥物兩年（104周）以得到更明確的效果?！钡氯鹂恕ぢ宸蛘f。

加拿大滑鐵盧大學(xué)公共衛(wèi)生和衛(wèi)生系統(tǒng)學(xué)院副教授馬克·奧勒莫斯在接受《科學(xué)》雜志網(wǎng)站采訪時(shí)表示，“我想說ADAS-Cog的2.54改善值在臨床上并不重要，我還要指出，一項(xiàng)為期36周的研究太短了，無法評(píng)估任何阿爾茨海默病藥物的中長期影響。”

“GV-971目前還不符合美國的審批標(biāo)準(zhǔn)。” 美國拉斯韋加斯大學(xué)綜合健康科學(xué)學(xué)院大腦健康系研究教授、神經(jīng)退行性疾病專家杰弗里·卡明斯在《科學(xué)》雜志網(wǎng)站的報(bào)道中表示，“美國要求在兩項(xiàng)認(rèn)知能力指標(biāo)上取得顯著成果，并且通常需要兩項(xiàng)積極的III期臨床試驗(yàn)?！?/p>

在過去二十多年中，全球320余個(gè)進(jìn)入試驗(yàn)階段的治療阿爾茨海默病新藥宣告失敗，大多“死”在II/III期臨床試驗(yàn)上，主要原因是沒有療效或出現(xiàn)不良反應(yīng)，全球各大制藥公司為此燒了千億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)?？鐕扑幑据x瑞去年宣布停止對(duì)阿爾茨海默病的藥物研究，并解雇了300名相關(guān)研究人員。截至目前，美國FDA批準(zhǔn)使用的抗阿爾茨海默病藥物只有5種，其中距今最近的獲批藥物美金剛也已經(jīng)上市十七年了。

上月底，美國生物科技公司百健宣布將于2020年初為其研發(fā)的抗阿爾茨海默病新藥aducanumab上市提出申請(qǐng)，這一消息使其當(dāng)日盤前交易股價(jià)飆升37%。而實(shí)際上，百健曾因數(shù)據(jù)質(zhì)量問題而停止過aducanumab的臨床試驗(yàn)，整個(gè)過程一波三折。

綠谷制藥2018年11月16日提交了新藥上市申請(qǐng)，據(jù)其官方宣傳，此次獲批其實(shí)是通過“優(yōu)先審評(píng)審批程序”。根據(jù)中國食品藥品監(jiān)管總局2017年12月發(fā)布的《總局關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》，可被優(yōu)先審評(píng)審批藥物中，就包括可治療“老年人特有和多發(fā)的疾病”。

治療阿爾茨海默病的新藥備受關(guān)注。圖/視覺中國

按照該《意見》對(duì)“有條件批準(zhǔn)”的規(guī)定，在獲得審批后，還需申請(qǐng)人提交相關(guān)臨床資料，但對(duì)如何撤銷“有條件審批”，尚未有詳細(xì)的操作規(guī)范?！吨袊侣勚芸肪痛酥潞瘒宜幤繁O(jiān)督管理局，至發(fā)稿時(shí)尚未得到該局業(yè)務(wù)司的回復(fù)。

從“海洋”到綠谷

綠谷發(fā)布的消息稱：九期一是由中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，堅(jiān)持22年，在中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。

在發(fā)布會(huì)的第二天，耿美玉曾工作過的中國海洋大學(xué)在其官方澎湃賬號(hào)上發(fā)表《治療阿爾茨海默病海洋新藥“971”誕生記》，文中寫道：中國海洋大學(xué)是“971”的原始創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)并將其推向臨床研究的原研單位;中科院上海藥物所和上海綠谷制藥在臨床研究開發(fā)方面均發(fā)揮了各自優(yōu)勢(shì)、作出了突出貢獻(xiàn)。

1995年，長期研究海洋藥物的中國海洋大學(xué)教授管華詩當(dāng)選中國工程院院士，當(dāng)時(shí)32歲的耿美玉從中國海洋大學(xué)的助教晉升為講師，正在日本東京大學(xué)攻讀藥學(xué)博士。1997年，耿美玉博士畢業(yè)，成為中國海洋大學(xué)教授。據(jù)《誕生記》一文，也是在這一年，管華詩團(tuán)隊(duì)在褐藻寡糖中篩選發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默病的寡糖片段，按照?qǐng)F(tuán)隊(duì)此前對(duì)褐藻膠的嵌段分離提取，這段寡糖片段即代號(hào)為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名“971，此后開始立項(xiàng)并展開對(duì)971的成藥性研究。

2005年，中國海洋大學(xué)海洋藥物與食品研究所與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所共同發(fā)表了《酸性寡糖對(duì)阿爾茨海默病模型小鼠腦內(nèi)基因表達(dá)的影響》，耿美玉為作者之一。2006年5月，耿美玉離開中國海洋大學(xué)，來到中科院上海藥物研究所，兩個(gè)月后，“971”獲得藥物臨床試驗(yàn)批件，并于2007年底啟動(dòng)了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

就GV971的研發(fā)過程，《中國新聞周刊》分別聯(lián)系了中國海洋大學(xué)與綠谷制藥要求采訪。前者表示，將另擇時(shí)間安排對(duì)管華詩團(tuán)隊(duì)的采訪。而綠谷集團(tuán)則稱，“此次新藥獲批的新聞發(fā)布由上海市政府和中科院主導(dǎo)，以新聞發(fā)布會(huì)材料為準(zhǔn)”。

據(jù)媒體公開報(bào)道，綠谷集團(tuán)成立于1997年，早年主打產(chǎn)品是陜衛(wèi)“藥健字”號(hào)的中華靈芝寶。在2003年1月國家規(guī)定所有“藥健字”保健品停止生產(chǎn)前， 中華靈芝寶又重新申請(qǐng)“國藥準(zhǔn)字”B20020428批號(hào)，并更名為“雙靈固本散”，聲稱用于治療癌癥。該藥每盒200克，售價(jià)1590元，通常三個(gè)療程下來要2.5萬元，當(dāng)年該公司僅這一種藥的年銷售額就超過8億元。據(jù)報(bào)道，2002年起，雙靈固本散多次進(jìn)行虛假宣傳，有的還配以專家教授的研究論文。

據(jù)不完全搜索，1999年起，《中醫(yī)藥研究》雜志就曾刊登過一篇名為《中華靈芝寶及其主要成分對(duì)鼠肝臟脂質(zhì)過氧化的影響》的文章。2002年，《癌癥》雜志刊登了《靈芝精粉和孢子粉混合物抑制腫瘤細(xì)胞生長的實(shí)驗(yàn)研究》。其中多篇文章的署名都有中科院上海藥物研究所研究員丁健的名字。丁健于2009年當(dāng)選中國工程院院士，在2004～2013年間出任中科院上海藥物研究所所長，另據(jù)天眼查顯示，他同時(shí)還是上海綠谷制藥有限公司副董事長。

11月3日，新藥主要發(fā)明人、中科院上海藥物所研究員耿美玉（右六）在綠谷研究院和研究團(tuán)隊(duì)部分成員合影。圖/新華

2007年4月，雙靈固本散的批號(hào)被注銷，西安綠谷被要求停止生產(chǎn)和銷售并召回已上市產(chǎn)品。該公司其后又推出新一代抗癌保健食品綠谷靈芝寶，也因虛假宣傳而被多次曝光。

如今，綠谷借抗阿爾茨海默病新藥九期一，又與中科院上海藥物研究所共同開始了一個(gè)新的故事。

據(jù)《解放日?qǐng)?bào)》旗下的上觀新聞報(bào)道，2009年，中科院上海藥物所所長丁健告訴綠谷制藥董事長呂松濤，耿美玉研究員帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的抗阿爾茨海默病候選新藥“GV-971”已完成I期臨床研究，其作用機(jī)制是全新的，與國際主流新藥研發(fā)機(jī)制全然不同，有望成為一款中國原創(chuàng)新藥，結(jié)束全球多年來無抗阿爾茨海默病新藥獲批上市的歷史。

丁健向呂松濤發(fā)出邀請(qǐng)后，呂松濤與耿美玉進(jìn)行了面談?！霸诮榻B‘GV-971的研發(fā)歷程、作用機(jī)制和未來前景時(shí)，耿教授的自信、自豪和興奮之情深深感染了我。”呂松濤回憶道。聽完她的講述，呂松濤對(duì)她說：“藥物的作用機(jī)制，我不理解，但我理解了你。”

據(jù)天眼查顯示，上海綠谷制藥有限公司成立于2000年5月，由中科院上海藥物研究所與上海綠谷（集團(tuán)）有限公司共同組建。2013年2月，上海綠谷集團(tuán)又與遼寧省本溪市政府簽署了投資10億元的“本溪綠谷醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園項(xiàng)目投資協(xié)議書”，項(xiàng)目建成后，將在此生產(chǎn)抗老年癡呆癥藥物為主的多種一類藥物。上海綠谷（本溪）制藥有限公司與上海綠谷（本溪）生物科技有限公司的法人均為呂松濤。

在11月3日的新聞發(fā)布會(huì)上，耿美玉表示：“常規(guī)來講，一個(gè)藥物所有資料全部正式報(bào)告完成之后才可以提交并發(fā)新藥證書，但是國家藥監(jiān)局考慮到AD（即阿爾茨海默?。┗颊咝枨罅糠浅４?，并且特別是基于現(xiàn)在已經(jīng)完成的大鼠致癌試驗(yàn)結(jié)果，表明這個(gè)藥物與致癌性沒有任何相關(guān)性，所以允許我們先上市，同時(shí)三個(gè)月內(nèi)把資料補(bǔ)交上去?！?/p>

耿美玉補(bǔ)充道，新藥研究是一個(gè)長期過程，需要在更多患者當(dāng)中得到驗(yàn)證?，F(xiàn)在基礎(chǔ)研究是冰山一角，接下來會(huì)按照國家藥監(jiān)局的要求，做新藥上市后再評(píng)價(jià)及真實(shí)世界的研究，現(xiàn)在綠谷正在積極推進(jìn)國際三期多中心的研究。目前美國FDA和歐洲EMA都完成了第一次預(yù)答辯的溝通工作。