谷文莎 石 敏 徐文東 張 紅

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，江蘇淮安 223300

甲狀腺疾病和2 型糖尿病是臨床上常見(jiàn)的內(nèi)分泌科疾病[1]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者更容易合并甲狀腺相關(guān)疾病。有研究表明2 型糖尿病患者患有甲狀腺相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的2～3 倍，其中以亞臨床甲狀腺功能減低癥最為常見(jiàn)[2]。高血糖可通過(guò)酸堿失衡、組織缺氧、代謝紊亂、免疫等因素，直接或間接的影響甲狀腺功能[3]。有研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于非糖尿病患者而言，2 型糖尿病患者體內(nèi)的炎性因子，例如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF-α）等表達(dá)水平明顯升高[4]，而且這些炎性因子還可參與甲狀腺激素的變化，所以炎性因子可能是糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的機(jī)制之一。

MRP 8/14 為一種髓系相關(guān)蛋白復(fù)合物，是由兩種鈣結(jié)合蛋白（S100A8 和S100A9，又稱MRP 8 和MRP 14）[5-6]共同組成的異源二聚體。MRP 8/14 多由單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及早期分化階段的巨噬細(xì)胞等分泌產(chǎn)生，可通過(guò)參與人體內(nèi)炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。既往研究表明MRP 8/14 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、同種異體排斥反應(yīng)、痛風(fēng)、炎癥性腸病、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病腎病等多種慢性炎性疾病和自身免疫性疾病相關(guān)[7-12]，即MRP 8/14 可參與以上多種疾病的發(fā)生發(fā)展。

目前MRP 8/14 水平與2 型糖尿病患者的甲狀腺功能的關(guān)系尚未明確，本研究通過(guò)檢測(cè)2 型糖尿病患者血清MRP 8/14 水平和甲狀腺功能，進(jìn)而探索MRP 8/14 在2 型糖尿病患者的甲狀腺功能中所起的作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2014 年12 月～2016 年9 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）內(nèi)分泌代謝科住院治療的2 型糖尿病患者80 例，根據(jù)MRP 8/14 的中位數(shù)（5.41 μg/mL）分為兩組，A 組（40 例）：MRP 8/14≤5.41 μg/mL；B 組（40 例）：MRP 8/14＞5.41 μg/mL。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意和批準(zhǔn)，并獲得每個(gè)患者的知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2 型糖尿病符合1999 年WHO 診斷和分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；②糖化血紅蛋白（HbA1c）值為6.0%～13.0%；③體重指數(shù)（BMI）為18.5～28.0 kg/m2；④18 歲及以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往甲狀腺疾病史及使用影響甲狀腺功能的藥物；②急性糖尿病并發(fā)癥；③肝臟與心力衰竭、中風(fēng)、妊娠、風(fēng)濕病、自身免疫性疾??；④使用類固醇和硝酸鹽。

1.2 觀察指標(biāo)及方法

記錄所有被納入者的基礎(chǔ)資料：性別、年齡、BMI、糖尿病病史、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清肌酐、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）等臨床資料，測(cè)定所有被納入者的促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺激素[血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）]和MRP 8/14 水平，用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定TSH、FT3、FT4，試劑購(gòu)自德國(guó)西門子。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（美國(guó)Alpco 公司）定量檢測(cè)患者血漿MRP 8/14[14-15]，該方法的批間變異系數(shù)和批內(nèi)變異系數(shù)分別小于8%和5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，符合偏態(tài)分布以中位數(shù)（四分?jǐn)?shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較，采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson 相關(guān)與Spearman 秩相關(guān)分析計(jì)量變量間的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組性別、年齡、糖尿病病史、BMI、空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、FT3、FT4指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。A 組血清肌酐、ACR、TSH、MRP 8/14 明顯低于B 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 評(píng)估MRP8/14 與其他指標(biāo)之間的相關(guān)性

MRP 8/14 與BMI、收縮壓、血清肌酐、ACR、TSH呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

本研究結(jié)果顯示血清MRP 8/14 與2 型糖尿病患者的TSH 水平有相關(guān)性，MRP 8/14 可參與2 型糖尿病患者的甲狀腺功能變化。本研究選取80 例臨床資料齊全的2 型糖尿病患者，根據(jù)MRP 8/14 的中位數(shù)，將2 型糖尿病患者分為A 組（MRP 8/14≤5.41 μg/mL）與B 組（MRP 8/14＞5.41 μg/mL）。兩組患者年齡、BMI、糖尿病病史、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、2 h 血糖、HbA1c、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油、FT3、FT4等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。A 組的血清肌酐、ACR、TSH、MRP 8/14明顯低于B 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。此外，血清MRP 8/14 水平與BMI、收縮壓、血清肌酐、ACR、TSH 呈正相關(guān)。因此，MRP 8/14 與TSH 的關(guān)系密切，由此推測(cè)MRP 8/14 可能參與2 型糖尿病患者的甲狀腺功能的變化。

臨床工作中發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病與糖尿病常重疊存在，二者相互影響[16]，2 型糖尿病患者發(fā)生甲狀腺功能異常的可能原因復(fù)雜多樣，例如：可以通過(guò)胰島素分泌不足或胰島素功能缺陷引起復(fù)雜的代謝紊亂，直接或間接對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響糖尿病患者的甲狀腺功能[3]；也有研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)復(fù)雜的炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子進(jìn)而影響2 型糖尿病患者的甲狀腺功能[17]；相對(duì)于非糖尿病患者，2 型糖尿病患者體內(nèi)的多種炎性因子水平偏高，這些炎性因子又可以參與甲狀腺功能的變化，其中TNF-α 可直接阻斷TSH 對(duì)甲狀腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，IL-6 可阻斷TSH 的釋放以及抑制甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化酶mRNA 的合成，使三碘甲狀腺原氨酸（T3）產(chǎn)生減少[4,18]。

表1 研究對(duì)象的一般資料比較（）

表1 研究對(duì)象的一般資料比較（）

注：與A 組比較，*P＜0.05；BMI：體重指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；ACR：尿白蛋白/肌酐比值；TSH：促甲狀腺激素；FT3：血清游離三碘甲腺原氨酸；FT4：血清游離甲狀腺素；MRP 8/14：髓系相關(guān)蛋白8/14 復(fù)合物。1 mmHg=0.133 kPa

表2 MRP 8/14 與其他指標(biāo)之間的相關(guān)性

MRP 8/14 在蛋白質(zhì)磷酸化、細(xì)胞遷移、對(duì)中性粒細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶的調(diào)控等方面可發(fā)揮重要作用[19]，MRP 8/14 在多種疾病中高表達(dá)，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、急性冠脈綜合征以及某些腫瘤疾病[8]，MRP 8/14 可通過(guò)調(diào)控多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，例如：TNF-α、IL-1、IL-8、IL-12、IL-16等[20]，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。本研究表明MRP8/14 與2 型糖尿病患者的TSH 水平呈正相關(guān)，所以MRP 8/14 可能是2 型糖尿病患者發(fā)生甲狀腺功能異常的中間介質(zhì)，但是本研究性質(zhì)不能確定確切的潛在機(jī)制，具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。