呂 超 毛德文 覃 倩 石清蘭 柏文婕

1.廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西南寧 530222；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院肝病科一區(qū)，廣西南寧 530023

我國是乙型肝炎病毒（HBV）感染高流行地區(qū)，慢性乙型肝炎患者約為3000 萬，每年約100 萬人死于HBV 相關的終末期肝病[1-2]。在我國乙型肝炎相關肝衰竭占整個肝衰竭的90%以上，其中慢加急性肝衰竭（ACLF）是最常見的類型，目前對于ACLF 尚無特效治療藥物，肝移植術、人工肝血漿置換術是治療本病的最有效方法，然而高昂的醫(yī)療費用，肝源及血漿的缺乏限制了其臨床的廣泛應用。因此，探尋有效的中西醫(yī)結合治療方案、及早緩解疾病進展、降低病死率、研究治療機制是目前研究的緊要目標。近年來，中西醫(yī)結合療法治療ACLF 患者的效果日益凸顯，已有大量文獻研究及報道表明，中醫(yī)藥在治療肝衰竭方面存在明顯的優(yōu)勢，并得到了廣泛認可。溫陽化瘀退黃方是在肝衰竭“毒邪-毒濁”病因學說基礎上由解毒化瘀顆?；痉交枚鴣恚我苑鲫柵嗤?、解毒化瘀退黃，長期應用于臨床治療ACLF，在促進黃疸消退和降低肝衰竭的病死率方面取得了較好的臨床療效，現將溫陽化瘀退黃方治療乙型肝炎相關ACLF 的結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年3 月～2018 年3 月廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）肝病科就診的70 例乙型肝炎相關ACLF 患者，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各35 例。對照組男26 例，女9 例；年齡31～71 歲，平均（47.8±10.8）歲；18 例早期，9 例中期，8 例為晚期。觀察組男25 例，女10 例；年齡28～72 歲，平均（48.6±9.2）歲；早期16 例，中期12 例，晚期7 例。兩組性別、年齡、疾病分期等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 西醫(yī)診斷標準

符合2012 年中華醫(yī)學會感染病學分會/肝病學分會提出的ACLF 診斷標準[3]：①極度乏力，消化道癥狀明顯；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10 倍或以每日1 倍標準值上升；③排除其他病因導致的出血傾向，凝血酶原活動度（PTA）≤40%（或INR≥1.5）；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。

1.3 中醫(yī)診斷標準

符合《黃疸診療指南》[4]中有關黃疸的內容，中醫(yī)辨證分型屬陰陽黃證，以身、目、尿黃為主要表現，伴痞滿食少；可有輕微的口干和/或口苦；舌淡或胖，或有齒痕；舌苔白或白膩，或淡黃膩；舌下脈絡迂曲、紫暗，病程稍長。

1.4 納入標準

①入組患者符合2012 年中華醫(yī)學會感染病學分會/肝病學分會提出的ACLF 診斷標準及符合《黃疸診療指南》[4]中有關黃疸的內容，中醫(yī)辨證分型屬陰陽黃證；②入組患者年齡18～75 歲；③入組患者均為HBV感染患者；④入組患者意識清醒，自愿參與本項研究，對本次調研過程、方法清楚明白，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①妊娠及哺乳期女性；②合并甲、丙、戊、丁型肝炎者；③合并心腦血管血液系統等原發(fā)或繼發(fā)性疾病者；④原發(fā)性肝癌患者或合并其他腫瘤疾病者；⑤合并有精神、癲癇等神經方面疾病而不能自我約束者。

1.6 剔除標準

①納入后發(fā)現不符合納入標準的病例予以剔除；②納入對象未按研究方案用藥者予以剔除；③住院治療不足2 周者予以剔除；④資料不全難以判斷療效者予以剔除。

1.7 治療方法

對照組：予西醫(yī)綜合治療，基礎治療：予復方甘草酸單銨注射液（生產商：長春長慶藥業(yè)集團有限公司，批號：H22026215）護肝降酶、注射用還原型谷胱甘肽（生產商：重慶藥業(yè)制藥，批號：H19991067）護肝、注射用促肝細胞生長素（生產商：廣東省藥物研究所制藥廠，批號：H20053154）促進肝細胞生長、前列地爾注射液（生產商：哈藥集團生物工程有限公司，批號：H20094203）改善循環(huán)、恩替卡韋分散片（生產商：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批號：H20100018）抗病毒治療等。一般支持治療：盡量臥床休息；予高碳水化合物、低脂、適量蛋白質飲食，進食不足者可予靜脈補充足夠液體及維生素；控制低蛋白血癥，采用血漿及人血白蛋白支持療法，必要時可行人工肝血漿置換治療；預防水電解質及酸堿平衡紊亂，及時對癥處理，防止低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒的出現。防治并發(fā)癥：密切觀察患者病情，預防肝性腦病、肝腎綜合征、感染等常見并發(fā)癥。

觀察組：在對照組的基礎上加用自擬方溫陽化瘀退黃方，溫陽化瘀退黃方由茵陳30 g、附片10 g、白術12 g、赤芍30 g、虎杖10 g、丹參20 g、郁金15 g、葛根10 g、薏米30 g 組成，患者伴高度腹脹者加萊菔子10 g、沉香10 g；伴皮膚瘙癢者，加牡丹皮10 g、秦艽10 g；伴鼻齒衄血或肌膚瘀斑者，加紫草10 g、白茅根10 g；伴發(fā)熱者，加黃連6 g、黃芩10 g、梔子10 g；伴熱毒煽動肝風而見顫動、抽搐者，加羚羊角15 g（先煎）、鉤藤20 g、珍珠母20 g。用法：每日1 劑，水煎200 mL，分兩次溫服，統一由廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院煎藥房煎成。兩組患者療程均為8 周，觀察24 周。

1.8 觀察指標

1.8.1 臨床癥狀 依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]評定患者的臨床癥狀，對患者身目發(fā)黃、神疲乏力、納呆食少、情緒抑郁、腹脹如鼓、口苦、大便秘結、尿黃、厭食油膩、水腫、小便不利等11 個癥狀進行評分，采用0～8 分制，0 分無明顯癥狀，2 分有輕度癥狀，4 分有中度癥狀，6 分較重度癥狀，8 分有重度癥狀，總分88 分，觀察兩組治療前后的臨床癥狀評分情況。

1.8.2 實驗室指標 兩組治療前后均進行肝功能[總膽紅素（TBiL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白（ALB）]、凝血功能[PTA]、血氨等實驗室指標檢測，收集血清，全自動生化儀檢測TBiL、ALT、AST、ALB；血栓止血分析儀檢測PTA；酶法檢測血氨，觀察兩組治療前后實驗室指標情況。

1.8.3 療效評定標準 依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]以及《2012 年肝衰竭診療指南》[3]擬定近期總療效評定標準，治愈：患者身目尿黃、乏力、腹脹等癥狀基本消失，肝功能、TBiL 指標基本恢復正常、PTA 恢復正常，證候積分減少≥95%；顯效：患者身目尿黃、乏力、腹脹等癥狀明顯改善，肝功能指標明顯好轉、TBiL 降低50%以上或PTA 升高50%以上，證候積分減少≥70%～＜95%；有效：患者身目尿黃、乏力、腹脹等癥狀均有好轉，肝功能指標有所好轉、TBiL 降低25%～50%或PTA 升高25%～50%，證候積分減少30%～＜70%；無效：與治療前比較，患者癥狀、體征各方面均無明顯改善或臨床癥狀加重，甚至死亡，證候積分減少＜30%。總有效=治愈+顯效+有效。

1.8.4 其他 觀察兩組治療過程中的不良反應情況；觀察兩組治療24 周后存活率情況。

1.9 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計處理，呈正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀評分比較

治療前，兩組的臨床癥狀評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的臨床癥狀評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較（分，）

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05

2.2 兩組治療前后肝功能、凝血功能及血氨指標水平比較

治療前，兩組的各項實驗室指標水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的TBiL、ALT、AST 及血氨水平均低于治療前，ALB、PTA 水平均高于治療前，且觀察組較對照組改善顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能、凝血功能及血氨指標水平比較（）

表2 兩組患者治療前后肝功能、凝血功能及血氨指標水平比較（）

注：與同組治療前比較，▲P＜0.05。TBiL：總膽紅素；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；ALB：白蛋白；PTA：凝血酶原活動度

2.3 兩組療效比較

治療8 周后，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組療效比較（例）

2.4 兩組不良反應情況

兩組治療過程中均未發(fā)生明顯不良反應。

2.5 兩組治療24 周后存活率比較

治療結束后對兩組患者進行為時24 周的隨訪，結果顯示，對照組35 例患者中有13 例死亡，22 例存活，存活率為62.86%；觀察組35 例患者中有5 例死亡，30 例存活，存活率為85.71%。觀察組治療24 周后存活率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

依據ACLF 黃疸、腹水、乏力等臨床特征可將其歸納于祖國醫(yī)學“黃疸”“急黃”范疇。關幼波教授[6]認為本病緣由痰濕、熱毒蘊結內陷，彌漫三焦，毒火攻心以致清竅蒙閉。諶寧生教授等[7]認為本病病機關鍵在于“毒”“瘀”，病情傳變迅速，極易耗傷營血。毛德文教授[8]自諶寧生教授基礎上，提出“毒邪-毒濁”學說，“毒”為致病之因，“瘀”“痰”為病變之本，互為因果，三者膠結發(fā)為本病，治療關鍵在于解毒化瘀，凝練出驗方解毒化瘀顆粒（桂藥制字Z20110004）。ACLF 病機可概括為毒濁致傷于肝，毒濁交織，脾失健運，陽氣衰微，運化無力，氣無從生，氣虛無力，血行不暢則血瘀；氣虛日久，必損及陽，陽虛及陰則陰陽俱虛。陽虛發(fā)黃證為ACLF 主要證型，依據肝衰竭“毒邪-毒濁”學說，ACLF 患者的治療中應注意在解毒化瘀的基礎上加強溫陽健脾治療，治法當以扶陽培土、解毒化瘀退黃為主，溫陽化瘀退黃方系解毒化瘀顆粒基礎上化裁而來，長期應用于臨床治療ACLF，在促進黃疸消退和降低肝衰竭的病死率方面取得了較好的臨床療效。

本研究結果顯示，采用溫陽化瘀退黃方治療乙型肝炎相關ACLF，總有效率高于單純使用西醫(yī)綜合治療。治療后，兩組患者臨床癥狀評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組。溫陽化瘀退黃方可明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者的生存質量，觀察組治療后TBiL、ALT、AST 及血氨水平明顯低于對照組，ALB、PTA 水平高于對照組。與單純西醫(yī)綜合治療相比，溫陽化瘀退黃方可明顯提升患者半年的生存率。其原因可能是觀察組針對乙型肝炎相關ACLF 陽虛瘀毒證的病機進行辨證施治，采用溫陽化瘀退黃法進行治療。溫陽化瘀退黃方中茵陳清熱利濕退黃，附子補火助陽，散寒祛濕，白術健脾祛濕，以助退黃，三者共為君藥；臣以赤芍、紫草、白茅根清熱涼血，活血化瘀；郁金疏肝解郁；加丹參活血化瘀；虎杖清熱解毒，利濕退黃；葛根升陽解肌；薏苡仁健脾利濕，以助退黃。依據現代藥理學顯示茵陳所含黃酮類成分具有很強的保肝、利膽活性，可以有效降低血清轉氨酶水平[9]。附子能夠加速肝細胞內能量消耗，提高細胞內能量儲備，增加肝細胞活性[10-11]。白術提取物可有效降低血清中轉氨酶含量，增強肝臟抗氧化活性，減少肝臟脂質過氧化損傷，緩解肝臟腫脹[12]。赤芍中的芍藥苷可以明顯抑制肝臟氧化應激反應，減輕肝纖維化程度，保護肝細胞[13]。紫草多糖具有較強的抗氧化和抗炎作用，可有效抑制肝臟中的氧化活性反應，清除血清中的炎性因子，保護肝臟[14]。郁金可以抑制肝臟細胞中炎性因子的表達，調節(jié)肝組織免疫平衡，減輕炎性反應[15]。丹參多糖能夠抑制iNOS mRNA 及其蛋白的表達，抑制一氧化氮的產生，進而抑制炎性反應，緩解肝損傷[16]?；⒄瓤汕宄渭毎羞^氧化脂質，降低血清中轉氨酶含量，保護肝臟[17]。葛根素可通過抗氧化應激、抑制炎性細胞因子釋放、抑制肝細胞凋亡等機制對肝細胞損傷具有較好的保護作用[18]。此外，前期實驗表明，溫陽化瘀退黃方治療乙型肝炎相關ACLF 作用機制可能是通過抑制肝細胞凋亡，拮抗肝衰竭；降低血清內毒素水平，抑制炎性因子的釋放，減輕肝臟微循環(huán)障礙；維持腸道微生態(tài)的平衡；促進肝細胞增殖再生等方面保護肝細胞，促進疾病恢復[19-22]。

綜上所述，溫陽化瘀退黃方可有效改善乙型肝炎相關ACLF 患者的臨床癥狀，降低血清轉氨酶及膽紅素水平，提升患者的生存率，具有較高的臨床應用價值，為進一步探索解毒化瘀法治療乙型肝炎相關ACLF提供了依據。