唐顯群，韓祖成，陳 鈞

（1．陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，咸陽(yáng) 712046；2．陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病科，西安 710003）

卒中后抑郁（PSD）是中風(fēng)患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，除軀體癥狀表現(xiàn)之外，以明顯的負(fù)性情緒及生活的消極性改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，調(diào)查研究[1-3]發(fā)現(xiàn)近50%的中風(fēng)患者在發(fā)病后1月左右就會(huì)伴發(fā)抑郁表現(xiàn)，在中風(fēng)患者中抑郁的發(fā)病率約在20%～50%之間，并呈逐年上升趨勢(shì)，且兩者互為相關(guān)性，給人類(lèi)的生命健康造成嚴(yán)重威脅。目前臨床常首選用選擇性 5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑類(lèi)（SSRIs）的藥物以抗抑郁治療，其治療作用雖強(qiáng)，但目前已知對(duì)全身各系統(tǒng)存在不同程度的毒副作用[3]；有關(guān)聯(lián)合中成藥解郁丸治療卒中后抑郁更是逐漸被認(rèn)可[4]，為進(jìn)一步觀(guān)察其臨床療效，應(yīng)用鹽酸帕羅西汀與其聯(lián)合用藥進(jìn)行臨床對(duì)照，采用多中心開(kāi)放式研究，隨訪(fǎng)觀(guān)察兩者對(duì)卒中后抑郁患者的治療效果及不良反應(yīng)的異同。

1 資料與方法

1.1 研究方法 本研究采用前瞻性隊(duì)列研究的方法。

1.2 樣本量估算 通過(guò)查閱文獻(xiàn)估算樣本量[5]，解郁丸治療PSD的總體有效率π0，π1為與其實(shí)驗(yàn)結(jié)果總體率，δ=π1-π0；顯著性水平 α=0．05，uα=1．645，uβ=1．282，臨床解郁丸治療PSD總體有效率為93．75%，即π0=93．75%。本課題預(yù)計(jì)結(jié)果有90%總體有效率，即π1=90%．通過(guò)公式：

計(jì)算n=300，取兩樣本量相等，并考慮20%的失訪(fǎng)率及脫落情況，故總樣本量n=360例。

1.3 臨床資料

1.3.1 一般資料 2017年9月—2018年9月時(shí)間段之內(nèi)，研究對(duì)象根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及是否接受中醫(yī)治療方案，分為實(shí)驗(yàn)組（來(lái)源于陜西省中醫(yī)醫(yī)院）和對(duì)照組（西安市中心醫(yī)院），兩組共納入360例，兩組各180例。

1.3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4屆全國(guó)腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議中對(duì)腦中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合影像學(xué)等相關(guān)檢查已經(jīng)確診[6]。2）符合《中國(guó)精神疾病分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）中對(duì)抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。3）中醫(yī)診斷：符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中風(fēng)病診斷療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[8]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。2）符合中西醫(yī)中風(fēng)和抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）首次發(fā)生中風(fēng)，且抑郁發(fā)生在中風(fēng)1個(gè)月之后，兩者發(fā)病密切相關(guān)。4）無(wú)明顯意識(shí)障礙、精神障礙等依從性良好的患者。5）均在知情同意下參與此研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡大于75歲，小于18歲者。2）合并心、肝、腎等危及生命的原發(fā)性疾病。3）中風(fēng)前已有精神疾患的患者。4）有聽(tīng)力及言語(yǔ)溝通障礙等依從性差的患者。5）易過(guò)敏體質(zhì)或已知對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

脫落或剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）自動(dòng)退出本研究者。2）未能在實(shí)驗(yàn)期間按時(shí)復(fù)診（或）未按方案用藥者。3）不符合實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者。

1.4 干預(yù)方法 兩組患者分別于治療1個(gè)月、3個(gè)月后觀(guān)察各項(xiàng)指標(biāo)，對(duì)照組給予住院神經(jīng)內(nèi)科基礎(chǔ)治療、康復(fù)治療及帕羅西汀口服每次1片，每天1次以抗抑郁治療；觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予解郁丸（柴胡、白芍、當(dāng)歸、茯苓、郁金、百合、甘草、合歡皮、小麥、大棗）口服，每次4 g，每日3次。

解郁丸：規(guī)格：40 g/瓶國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：B2002201201河南康琪藥業(yè)股份有限公司

帕羅西汀片：規(guī)格：20 mg×12 片/盒；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20040533，浙江尖峰藥業(yè)有限公司。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)

1.5.1 神經(jīng)功能評(píng)分 分別于干預(yù)前、干預(yù)后1個(gè)月、3個(gè)月采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表（NIHSS）對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)分比較。0～1分為正常，2～4分為輕度神經(jīng)功能缺損，5～15分為中度神經(jīng)功能缺損，16～20分為中重度神經(jīng)功能缺損，＞20分為重度神經(jīng)功能缺損。

1.5.2 負(fù)面情緒指標(biāo) 分別于干預(yù)前、干預(yù)后1個(gè)月、干預(yù)后3月應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、抑郁自評(píng)量表（SDS）對(duì)兩組評(píng)分；HAMD共24個(gè)項(xiàng)目：采用 0，1，2，3，4 級(jí)評(píng)分，≥20 分為抑郁；SDS 共20個(gè)項(xiàng)目，采用1-4級(jí)評(píng)分，抑郁程度=各條目累計(jì)分/80，小于 0．5 為正常，0．5～0．59 為輕度抑郁，0．6～0．69為中度抑郁，大于0．7為重度抑郁。

1.5.3 安全性指標(biāo) 治療前后密切觀(guān)察患者臨床表現(xiàn)，監(jiān)測(cè)患者血、尿、糞、肝腎功等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，并實(shí)時(shí)記錄不良事件發(fā)生情況。

1.6 隨訪(fǎng)

1.6.1 訪(fǎng)視時(shí)間 基線(xiàn)期訪(fǎng)視在患者首次入院納入時(shí)完成。第二次與第三次方式分別距離本次住院1個(gè)月、3個(gè)月后進(jìn)行住院或門(mén)診等方式完成，凡是符合PSD的診斷及納排標(biāo)準(zhǔn)簽署知情同意后隨時(shí)可入組，并根據(jù)個(gè)人入組時(shí)間確定后期訪(fǎng)視時(shí)間，不受其他患者入組時(shí)間影響。

1.6.2 訪(fǎng)視內(nèi)容 包括患者基本資料、主訴、現(xiàn)病史、既往史、用藥情況以及圍繞HAMD、SDS、NIHSS內(nèi)容進(jìn)行隨訪(fǎng)并進(jìn)行評(píng)分。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照精神科評(píng)定量表制定。療效判定根據(jù)HAMD評(píng)分，采用尼莫地平法公式[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%計(jì)算結(jié)果確定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：HAMD評(píng)分降低≥90%，顯效：HAMD評(píng)分降低46%～89%，有效：HAMD評(píng)分降低18%～45%，無(wú)效：HAMD評(píng)分降低＜18%。1）HAMD[9]：HAMD 于 1960 年由 Hamilton編制，采用17項(xiàng)版本，0～4分的5級(jí)評(píng)分；該量表共有17個(gè)項(xiàng)目，總分＜7分：正常；總分在7～17分：可能有抑郁癥；總分在17～24分：肯定有抑郁癥；總分＞24分：嚴(yán)重抑郁癥。2）SDS[10]：用于測(cè)量抑郁病情的嚴(yán)重程度以及在治療中的變化。由20個(gè)條目組成，每一條目相當(dāng)于一個(gè)有關(guān)癥狀，按1～4級(jí)評(píng)分。3）NIHSS：0～1 分，表示正?；蚪咏?；2～4 分，輕度缺損；5～15 分，中度缺損；16～20 分，中重度缺損；21～42，重度缺損。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0．05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

在課題執(zhí)行過(guò)程中兩組患者未有脫落及剔除病例。

2.1 兩組患者基線(xiàn)期資料比較 試驗(yàn)組：男95例，女 85 例。年齡：18～75 歲，病程：15 d～1 a，學(xué)歷：無(wú)受教育經(jīng)歷35例，小學(xué)32例，初中43例，高中46例，大專(zhuān)及以上 24 例。平均年齡（62．20±8．20）歲；對(duì)照組：男 92 例，女88 例，年齡：18～75 歲，病程：15d～1a，學(xué)歷：無(wú)受教育經(jīng)歷36例，小學(xué)45人，初中30例，高中44例，大專(zhuān)及以上25例。平均年齡（62．13±8．64）歲。兩組患者性別、文化程度基本資料均采取卡方檢驗(yàn)，按 α=0．05 檢驗(yàn)水準(zhǔn)（95%CI），P＞0．05。兩組患者年齡資料采用組間配對(duì)t檢驗(yàn)，按α=0．05檢驗(yàn)水準(zhǔn)（95%CI），P＞0．05。兩組患者基線(xiàn)期資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 兩組患者干預(yù)前后NIHSS評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者干預(yù)前后HAMD評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者干預(yù)前后SDS評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

2.5 兩組患者干預(yù)前后不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表4。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（）Tab.1 Comparison of NIHSS scores of patients between two groups before and after treatment（）

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（）Tab.1 Comparison of NIHSS scores of patients between two groups before and after treatment（）

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

組別 例數(shù) 治療前（分） 治療后（分）觀(guān)察組 180 10.86±3.14* 7.15±3.08*#對(duì)照組 180 10.22±3.53* 8.01±2.98*

表2 兩組患者干預(yù)前后HAMD評(píng)分比較（）Tab.2 Comparison of HAMD scores patients between two groups before and after treatmen（） 分

表2 兩組患者干預(yù)前后HAMD評(píng)分比較（）Tab.2 Comparison of HAMD scores patients between two groups before and after treatmen（） 分

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療1月后 治療3月后觀(guān)察組 180 18.55±3.09 16.68±2.93* 11.27±2.93*#對(duì)照組 180 19.33±3.78 16.06±3.66* 12.60±3.78*

表3 兩組患者SDS評(píng)分比較（）Tab.3 Comparison of SDS scores of patients between two groups before and after treatmen（） 分

表3 兩組患者SDS評(píng)分比較（）Tab.3 Comparison of SDS scores of patients between two groups before and after treatmen（） 分

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療2月后 治療3月后觀(guān)察組 180 35.32±5.13 31.63±5.39* 26.86±5.38*#對(duì)照組 180 35.19±5.25 32.07±5.04* 29.15±5.03*

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異比較Tab.4 Comparison of adverse reactions incidence of patients between two groups 例（%）

2.6 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者臨床療效比較Tab.5 Comparison of clinical efficacy between two groups 例（%）

3 討論

PSD不僅僅給患者的身心造成很大的痛苦，也會(huì)影響到卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)，增加了卒中后病死率[11-12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其發(fā)病機(jī)制主要總結(jié)為兩個(gè)方面[13-14]：1）是疾病本身癥狀。與生物學(xué)基礎(chǔ)相關(guān)，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者腦內(nèi)去甲腎上腺素（NA）和5-HT減少相關(guān)。2）是反應(yīng)性癥狀。是患者在患病后對(duì)該事件所造成的負(fù)面結(jié)果所產(chǎn)生的一種心理應(yīng)激反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明[15-16]：卒中早期抑郁的發(fā)病多與疾病本身相關(guān)，疾病后期多是患者在適應(yīng)自身變化與社會(huì)生活過(guò)程中的繼發(fā)性心理改變，加強(qiáng)對(duì)卒中后抑郁患者的抗抑郁治療是提高生活質(zhì)量的關(guān)鍵。帕羅西汀是臨床常用治療PSD的SSRIs類(lèi)藥物，通過(guò)抑制突觸間隙內(nèi)5-HT的再攝取，從而提高5-HT在體內(nèi)的濃度以改善抑郁病情。但隨著醫(yī)療水平的不斷提升，帕羅西汀已經(jīng)不能完全適應(yīng)人群的病情多樣化改變，且在臨床實(shí)踐中該藥的單獨(dú)應(yīng)用常出現(xiàn)惡心、頭暈、腹瀉或便秘、體質(zhì)增加等不良反應(yīng)及撤藥綜合征等不良事件[17]。中西醫(yī)結(jié)合治療是醫(yī)療環(huán)境成長(zhǎng)中的另一種訴求。

中醫(yī)學(xué)卒中后抑郁可歸納于“中風(fēng)”“郁證”范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到五郁產(chǎn)生的根本原因是五運(yùn)之氣逆亂，所以治療中應(yīng)注重調(diào)和氣血陰陽(yáng)、疏肝解郁為主。本次研究主要選取解郁丸進(jìn)行聯(lián)合治療，筆者認(rèn)為該方劑屬于逍遙散合甘麥大棗湯加減，逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，是疏肝解郁，養(yǎng)血健脾的基本方，《金匱要略》中甘麥大棗湯是養(yǎng)心安神，和中緩急的基礎(chǔ)方。肝主疏泄，喜調(diào)達(dá)，疏泄功能失常，則木壅而病郁，病程日久，五臟氣血陰陽(yáng)皆為之所傷，肝木不足以生心火，心氣陰不足，則見(jiàn)悲泣等。遂用逍遙散疏肝解郁以治其本，甘麥大棗湯一者養(yǎng)心安神以散邪氣，二是培土以健其本；再加郁金行氣破瘀，通經(jīng)絡(luò)，可以輔助改善患者肢體痿痹不用；三管齊下，共奏調(diào)和臟腑，疏肝解郁之功。實(shí)驗(yàn)證明[18-21]其主要成分當(dāng)歸、茯苓、柴胡、合歡皮等通過(guò)促進(jìn)5-HT生成、調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)單胺遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等方式達(dá)到抗抑郁的治療作用。研究結(jié)果顯示：治療后觀(guān)察組HAMD評(píng)分、NIHSS評(píng)分、SDS評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀(guān)察組不良事件發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），總有效率為90.00%，對(duì)照組總有效率為78.33%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且在隨訪(fǎng)過(guò)程中患者表示由于單用帕羅西汀已經(jīng)出現(xiàn)不良反應(yīng)及停藥反應(yīng)，更愿意口服聯(lián)合用藥或是單用中成藥制劑，依從性更好。綜上所述，解郁丸聯(lián)合帕羅西汀組治療PSD的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用帕羅西汀組，且安全性較高，值得臨床推廣。

不足與展望：1）本研究主要采用主觀(guān)性評(píng)價(jià)指標(biāo)，應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)控。2）研究隊(duì)列觀(guān)察時(shí)間有待延長(zhǎng)。3）中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)辨證論治，解郁丸有自身局限性。PSD是一個(gè)多因素導(dǎo)致的需長(zhǎng)期治療的疾病，長(zhǎng)期口服藥物治療容易使藥物效應(yīng)降低，除積極治療原發(fā)病之外，結(jié)合患者的實(shí)際情況，是否可以在合理的治療周期以及中醫(yī)綜合治療方案上進(jìn)行探索。