龐穩(wěn)泰，王虎城，楊豐文，金鑫瑤，李 楠，王可儀，鄭文科

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能的異常導(dǎo)致心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙的一組復(fù)雜綜合癥狀，主要臨床癥狀為呼吸困難、活動(dòng)耐量受限、液體潴留，為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段[1-2]。據(jù)心力衰竭發(fā)生的時(shí)間、速度，分為慢性心力衰竭和急性心力衰竭，而多數(shù)急性心力衰竭患者經(jīng)住院治療后癥狀部分緩解，轉(zhuǎn)入慢性心力衰竭[3]。2018年公布的中國(guó)心血管病報(bào)告中指出目前中國(guó)內(nèi)地罹患心力衰竭的患者已達(dá)450萬(wàn)人，居心血管疾病的第4位[4]，已成為國(guó)內(nèi)醫(yī)療領(lǐng)域不容忽視的問(wèn)題。

目前治療慢性心力衰竭的藥物以β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體抑制劑等藥物為主[5]，能夠有效改善患者癥狀，降低再住院率和病死率，但也存在不良反應(yīng)、多重用藥依從性及經(jīng)濟(jì)學(xué)等問(wèn)題[6]。中醫(yī)藥在穩(wěn)定病情、改善心功能、提高生存質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)，被廣泛地應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療[7]。

芪藶強(qiáng)心膠囊是目前臨床廣泛使用的中成藥。主要由附子、黃芪、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、陳皮、玉竹、香加皮、桂枝等11味中藥組成，具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)、利水消腫之功效，可用于心力衰竭陽(yáng)氣虛乏、絡(luò)瘀水停證的治療[8]，并有高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了其臨床價(jià)值[9]。

目前已有較多數(shù)量的芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表，基于發(fā)表文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)亦有十余篇。為提高對(duì)已發(fā)表系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)應(yīng)用的正確性，需展開(kāi)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的再評(píng)價(jià)[10]。本文從系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)級(jí)別兩個(gè)方面對(duì)芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行綜合分析評(píng)估，以期為臨床指南制定提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類(lèi)型：基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析。2）研究對(duì)象：符合公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)診斷的慢性心力衰竭患者，年齡、性別、人種均不限。3）干預(yù)措施：系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的干預(yù)措施為芪藶強(qiáng)心膠囊（無(wú)論單用或聯(lián)用）。4）結(jié)局指標(biāo)：對(duì)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的結(jié)局指標(biāo)不作限制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。2）試驗(yàn)組的干預(yù)措施中除芪藶強(qiáng)心膠囊外包含其他中藥。3）數(shù)據(jù)不全且無(wú)法獲取得文獻(xiàn)。4）系統(tǒng)評(píng)價(jià)方案。5）僅有摘要的會(huì)議論文。6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) （SinoMed）、PubMed、The Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年4月。檢索式以CNKI為例：SU=“芪藶強(qiáng)心”and（SU=“心力衰竭”or SU=“心力衰竭”or SU=“心功能不全”or SU=“陣發(fā)性呼吸困難”or SU=“喘證”）and （SU=“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”or SU=“系統(tǒng)綜述”or SU=“meta 分析”or SU=“薈萃分析”）。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料 提取2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，根據(jù)標(biāo)題和摘要不能確定的，下載全文并進(jìn)行判斷。最后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧討論解決。

采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：1）納入文獻(xiàn)的基本信息，包括作者、發(fā)表年份、納入文獻(xiàn)數(shù)、總體樣本量。2）試驗(yàn)組與對(duì)照組的干預(yù)措施。3）納入文獻(xiàn)所使用的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。4）結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.5.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以AMSTAR2量表[11]對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)“無(wú)或僅1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合，為高質(zhì)量”“超過(guò)1個(gè)非關(guān)鍵條目不符合，為中質(zhì)量”“1個(gè)關(guān)鍵條目不符合并且伴或不伴非關(guān)鍵條目不符合，為低質(zhì)量”“超過(guò)1個(gè)關(guān)鍵條目不符合，為極低質(zhì)量”的標(biāo)準(zhǔn)將納入的研究評(píng)為高、中、低、極低4個(gè)質(zhì)量等級(jí)[12-13]。該評(píng)價(jià)過(guò)程由兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論解決或通過(guò)第3方裁定。

1.5.2 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以GRADE[14]對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以結(jié)局指標(biāo)為證據(jù)個(gè)體，根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)因素對(duì)各系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估[15]。該評(píng)價(jià)過(guò)程由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行，后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)討論解決或通過(guò)第3方裁定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選情況 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索共得到文獻(xiàn)68篇，剔除重復(fù)后得到文獻(xiàn)34篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩得到24篇文獻(xiàn)。閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終有15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of the articles selection process

2.2 文獻(xiàn)基本特征 納入的15篇文獻(xiàn)均為發(fā)表于中文期刊，發(fā)表年份最早為2010年，最近為2018年。有13篇為芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的評(píng)價(jià)，有2篇分別明確了疾病亞型。納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)最多為79個(gè)，最少為7個(gè)。樣本量最大為7 119例，最小為403例。有13篇的干預(yù)措施為芪藶強(qiáng)心膠囊與常規(guī)治療聯(lián)用對(duì)照常規(guī)治療，有1篇為芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合曲美他嗪與常規(guī)治療聯(lián)用對(duì)照曲美他嗪與常規(guī)治療聯(lián)用，有1篇為芪藶強(qiáng)心膠囊單用或聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)照安慰劑或常規(guī)治療。隨時(shí)對(duì)照試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具方面，有13篇運(yùn)用了Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，有2篇運(yùn)用了Jadad量表。納入文獻(xiàn)基本特征詳見(jiàn)表1。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以AMSTAR2量表對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，15篇文獻(xiàn)中有0篇高質(zhì)量，0篇中質(zhì)量，3篇低質(zhì)量，12篇極低質(zhì)量。見(jiàn)表2。關(guān)鍵條目中有3個(gè)條目存在明顯問(wèn)題，分別為條目 2（0%“是”）、條目 4（6%“是”、87%“部分是”）、條目7（47%“是”、47%“部分是”）。非關(guān)鍵條目中有6個(gè)條目存在明顯問(wèn)題，分別為條目3（0%“是”）、條目 8（0%是，87%“部分是”）、條目 10（0%“是”）、條目 12（0%“是”）、條目 14（40%“是”）、條目 16（33%“是”）。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of inclusion studies

表2 AMSTAR 2評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.2 Evaluation results of AMSTAR 2

2.3.2 結(jié)局指標(biāo)及GRADE分級(jí) 將15篇文獻(xiàn)的12種結(jié)局指標(biāo)按照GRADE進(jìn)行證據(jù)級(jí)別評(píng)價(jià)，共計(jì)證據(jù)個(gè)體64個(gè)，其中高等質(zhì)量1個(gè)，中等質(zhì)量9個(gè)，低等質(zhì)量25個(gè)，極低等質(zhì)量29個(gè)。因偏倚風(fēng)險(xiǎn)而發(fā)生的降級(jí)為52次，因不一致性而發(fā)生的降級(jí)為32次，因間接性而發(fā)生的降級(jí)為0次，因不精確性而發(fā)生的降級(jí)為18次，因發(fā)表偏倚而發(fā)生的降級(jí)為48次，現(xiàn)將各結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)及質(zhì)量評(píng)價(jià)情況列舉在下。

1）腦利鈉肽（BNP）：10 篇文獻(xiàn)[16，18，20-24，26-27，29]將BNP作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，10篇文獻(xiàn)均報(bào)告芪藶強(qiáng)心膠囊在治療慢性心力衰竭時(shí)對(duì)降低血漿BNP濃度有較好療效。其中1篇[22]為中質(zhì)量，1篇[24]為低質(zhì)量，8 篇[16，18，20-21，23，26-27，29]為極低質(zhì)量。

2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：11 篇文獻(xiàn)[16，17，20-27，30]將LVEF作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，11篇文獻(xiàn)均報(bào)告芪藶強(qiáng)心膠囊在治療慢性心力衰竭時(shí)對(duì)改善LVEF有較好療效。其中 1 篇[22]為中質(zhì)量，6 篇[17，20，23-25，30]為低質(zhì)量，4 篇[16，21，26-27]為極低質(zhì)量。

3）左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）：6篇文獻(xiàn)[16，20，23，25，27-28]將 LVEDD 作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，6篇均報(bào)告芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)LVEDD的改善有較好療效。其中 1 篇[25]為中質(zhì)量，2 篇[23，38]為低質(zhì)量，3 篇[16，20，27]為極低質(zhì)量。

4）6 min 步行距離（6MWD）：10 篇文獻(xiàn)[16-18，21，24，26-27，30]將6MWD作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，10篇文獻(xiàn)均報(bào)告服用芪藶強(qiáng)心膠囊后患者步行距離優(yōu)于對(duì)照組。其中 1 篇[23]為中質(zhì)量，5 篇[16-17，26-27，30]為低質(zhì)量，4 篇[18，21-22，24]為極低質(zhì)量。

5）明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量調(diào)查表（MHFLQ）：4篇文獻(xiàn)[16，22-23，27]將 MHFLQ 作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，4 篇文獻(xiàn)均報(bào)告試驗(yàn)組服用芪藶強(qiáng)心膠囊后MHFLQ評(píng)分降低。其中1篇[22]為高質(zhì)量，1篇[23]為低質(zhì)量，2 篇[16，27]為極低質(zhì)量。

6）臨床有效率：6 篇文獻(xiàn)[17，19，23，26-28]將臨床有效率作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，6篇文獻(xiàn)均報(bào)告試驗(yàn)組的臨床有效率高于對(duì)照組，其中1篇[17]為中質(zhì)量，4 篇[19，23，26-27]為低質(zhì)量，1 篇[28]為極低質(zhì)量。

7）二尖瓣血流最大流速E峰與A峰比值（E/A值）：2篇文獻(xiàn)[17-18]將E/A值作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，均報(bào)告試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，2篇均為極低質(zhì)量。

8）氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）：8篇文獻(xiàn)[17-20，22，24，26-27]將 NT-proBNP 作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，均報(bào)告試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，其中1篇[22]為中質(zhì)量，1 篇[17]為低質(zhì)量，6 篇[18-20，24，26-27]為極低質(zhì)量。

9）NYHA 心功能分級(jí)：6 篇文獻(xiàn)[18，21-22，24，29-30]將NYHA心功能分級(jí)作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，均報(bào)告試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，其中2篇[22，24]為中質(zhì)量，4 篇[18，21，29-30]為低質(zhì)量。

10）再住院率：1篇文獻(xiàn)[20]將再住院率作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，由于其納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)當(dāng)中只有1個(gè)研究報(bào)告了再住院率，未進(jìn)行Meta分析，僅報(bào)告試驗(yàn)組再住院率低于對(duì)照組，所以無(wú)法進(jìn)行GRADE分級(jí)。

11）病死率：1篇文獻(xiàn)[20]將病死率作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，由于其納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)當(dāng)中只有1個(gè)研究報(bào)告了病死率，未進(jìn)行Meta分析，僅報(bào)告試驗(yàn)組病死率低于對(duì)照組，所以無(wú)法進(jìn)行GRADE分級(jí)

12）不良反應(yīng)：10 篇文獻(xiàn)[16，17，19-22，24，27-28，30]將不良反應(yīng)作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中1篇[16]報(bào)道試驗(yàn)組（芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)用常規(guī)治療）不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（常規(guī)治療），但并未具體描述。3 篇[17，22，28]報(bào)告未發(fā)現(xiàn)不良事件。6 篇[19-21，24，27，30]報(bào)告了具體的不良事件為：低血鉀、低血壓、頭昏、惡心、咽炎、皮疹、腹脹、腹部灼熱、上腹部不適、心動(dòng)過(guò)緩、電解質(zhì)紊亂、干咳。

3 討論

本研究納入15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)，根據(jù)AMSTAR2量表對(duì)其方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，全部系統(tǒng)評(píng)價(jià)均為低質(zhì)量或極低質(zhì)量，即這些系統(tǒng)評(píng)價(jià)可能不會(huì)/不可能提供準(zhǔn)確而全面的總結(jié)。主要存在以下問(wèn)題：1）對(duì)前期研究方案的重視不足，納入的15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未在制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)前制定并公開(kāi)前期研究方案。從而增大了系統(tǒng)評(píng)價(jià)過(guò)程中出現(xiàn)偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，也降低了研究的透明度。2）15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)均未對(duì)研究類(lèi)型的選擇依據(jù)作出解釋，降低了其科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性。3）對(duì)報(bào)告系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納研究的基金資助信息重視度不足，未考慮基金資助對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的影響。4）忽視了單個(gè)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)Meta分析結(jié)果的影響，影響了Meta分析結(jié)果的可信度。5）未報(bào)告潛在的利益沖突，影響了對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)偏倚的判斷。

根據(jù)GRADE系統(tǒng)對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共有64個(gè)證據(jù)個(gè)體，其中有1個(gè)高等質(zhì)量（占整體數(shù)量的1.6%），9個(gè)中等質(zhì)量（14%），25個(gè)低等質(zhì)量（39%），29個(gè)極低等質(zhì)量（45.3%），按照GRADE系統(tǒng)中提供的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[31]，有84.3%的結(jié)局具有較強(qiáng)的不確定性，可信度不高。導(dǎo)致此結(jié)果的原因主要在于偏倚風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)表偏倚（分別導(dǎo)致降級(jí)52次和48次）。其納入的臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，在隨機(jī)、盲法、分配隱藏等方面存在問(wèn)題是造成在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面降級(jí)的主要原因，因此在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注重對(duì)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的嚴(yán)格評(píng)價(jià)，并在解釋結(jié)果時(shí)充分考慮隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量對(duì)結(jié)果造成的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)自2013年—2015年有12篇芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表，除2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)以不同的亞型為目標(biāo)疾病外，其余各篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)的干預(yù)措施及目標(biāo)疾病無(wú)明顯差異，亦未在文中強(qiáng)調(diào)其研究的必要性及差異性。分析其原因在于各系統(tǒng)評(píng)價(jià)在進(jìn)行前均未進(jìn)行注冊(cè)，該信息的缺失導(dǎo)致作者在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)未察覺(jué)到相同的研究正在進(jìn)行，從而造成了重復(fù)研究。

建議今后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)員在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)注意以下4點(diǎn)：1）提供前期研究方案，可通過(guò)在二次研究的注冊(cè)平臺(tái)（如國(guó)際注冊(cè)平臺(tái)PROSPERO）上進(jìn)行注冊(cè)，或在公開(kāi)刊物上發(fā)表前期方案。2）重視對(duì)納入研究類(lèi)型選擇理由的說(shuō)明。3）同時(shí)應(yīng)在文中描述系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的資金來(lái)源，以及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的資金來(lái)源與其中潛在的利益沖突，以便讀者判斷其是否會(huì)對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)產(chǎn)生偏倚。4）對(duì)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)，在納入偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大的研究時(shí)分析單個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)Meta分析結(jié)果的影響。

綜上所述，本研究共納入15篇芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，根據(jù)AMSTAR2量表對(duì)其方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，全部系統(tǒng)評(píng)價(jià)均為低質(zhì)量或極低質(zhì)量，根據(jù)GRADE系統(tǒng)對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，有84.3%的結(jié)果具有較強(qiáng)的不確定性，可信度不高。建議臨床醫(yī)生在參考芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行臨床決策時(shí)，謹(jǐn)慎結(jié)合臨床具體情況并參考權(quán)威指南進(jìn)行判斷。同時(shí)呼吁進(jìn)行高質(zhì)量、符合報(bào)告規(guī)范的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭提供更有價(jià)值的證據(jù)，使之能夠更好地作用于臨床。