龔娟芬　何迎春　王志偉

[摘要] 目的 探討不同指標(biāo)對腦卒中后血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）的預(yù)測能力。 方法 采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）對106例缺血性腦卒中患者評定神經(jīng)系統(tǒng)損害程度及早期血管性認(rèn)知功能障礙，用Logistic逐步回歸篩選VCI發(fā)生的危險因素，建立預(yù)測模型，用ROC曲線評價不同指標(biāo)對VCI的預(yù)測能力及最佳界值。 結(jié)果 高糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白與缺血性腦卒中后發(fā)生VCI有關(guān)（P<0.05）。綜合了高糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白的腦卒中后VCI預(yù)測模型的曲線下面積（AUC）為0.969，界值為0.57，靈敏度（真陽性率）為85.1%，特異度（真陰性率）為56.4%，陽性似然比和陰性似然比分別為1.95、0.26，陽性預(yù)測值為68.9%，陰性預(yù)測值為82.4%，一致率為74.5%。預(yù)測模型的AUC高于單一指標(biāo)的AUC。 結(jié)論 糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白等資料可以作為腦卒中后VCI發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，聯(lián)合糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白的回歸模型有助于提高對腦卒中后VCI的預(yù)測能力。

[關(guān)鍵詞] Logistic回歸;ROC曲線;腦卒中;血管性認(rèn)知功能障礙

[中圖分類號] R749.1 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）25-0094-05

Predictors indexes for comprehensive evaluation of vascular cognitive impairment after stroke by Logistic regression and ROC curve

GONG Juanfen1 ? HE Yingchun1 ? WANG Zhiwei2

1.Department of Geriatrics， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China; 2.Department of Encephalopathy， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China

[Abstract] Objective To explore the predictive power of different indicators for post-stroke vascular cognitive impairment（VCI）. Methods The degree of neurological damage and early vascular cognitive dysfunction in 106 patients with ischemic stroke was assessed using the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） and the Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）. Logistic stepwise regression was used to screen the risk factors of VCI， and a predictive model was established. ROC curve was used to evaluate the predictive power and optimal cut-off value of each indicator. Results High glycosylated hemoglobin， low density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， and hypersensitive C-reactive protein were associated with VCI after ischemic stroke （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of the post-stroke VCI prediction model combining hyperglycated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， and hypersensitive C-reactive protein was 0.969， with a cut-off value of 0.57， and the sensitivity（true positive rate） was 85.1%， the specificity （true negative rate） was 56.4%， the positive likelihood ratio and the negative likelihood ratio were 1.95 and 0.26， the positive predictive value was 68.9%， the negative predictive value was 82.4%， and the coincidence rate was 74.5%. The AUC of the prediction model was higher than the AUC of the single indicator. Conclusion Glycated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid A， high-sensitivity C-reactive protein and other data can be used as predictors of post-stroke VCI. A regression model combining glycosylated hemoglobin， low-density lipoprotein， uric acid， serum amyloid， and hypersensitive C-reactive protein helps to improve predictive power for post-stroke VCI.

[Key words] Logistic regression; ROC curve; Stroke; Vascular cognitive dysfunction

進入21世紀(jì)，隨著生產(chǎn)方式的轉(zhuǎn)變及醫(yī)療診斷技術(shù)的進步，老年人腦血管病的患病率逐年上升，其中腦梗死占腦血管意外總發(fā)病率的80%。腦梗死即缺血性腦卒中，是因局部腦組織血液供應(yīng)障礙，缺血缺氧致腦組織發(fā)生缺血性壞死及神經(jīng)功能障礙或損傷[1，2]。腦卒中后患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率可達30%，是腦梗死患者最為常見的表現(xiàn)，已成為人類的第四位死亡原因。在血管性癡呆（vascular dementia，VD）發(fā)生之前，血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment， VCI）能更早地被發(fā)現(xiàn)，其嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，且對人口老齡化嚴(yán)重的中國帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。卒中后認(rèn)知功能障礙的影響因素很多，其病因和發(fā)病機制很復(fù)雜，大量研究資料表明，其與高血壓、血脂、年齡、文化程度等多種因素有關(guān)，但其確切的機制目前仍尚未完全確定[3]。本研究擬建立腦卒中后認(rèn)知功能障礙風(fēng)險相關(guān)因素的Logistic回歸模型和接受者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve），以對腦卒中后發(fā)生VCI的可能性進行綜合分析，為后期疾病的預(yù)測和治療提供實驗與理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月～2017年12月在我院老年病科就診或住院的150例腦卒中患者為研究對象。采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評定患者神經(jīng)系統(tǒng)損害程度，其中44例依據(jù)美國精神疾病統(tǒng)計和診斷手冊（第4版）修訂版的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)被排除研究[4]，最終入選106例，男65例，女41例。根據(jù)認(rèn)知功能測定分為卒中后認(rèn)知功能障礙組（67例）和無認(rèn)知功能障礙組（39例）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并依據(jù)顱腦CT或MRI影像診斷和臨床表現(xiàn)證實。出血性腦卒中包括腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中包括各種類型的腦梗死。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①發(fā)病前無認(rèn)知障礙及其他影響智能的神經(jīng)精神疾患;②發(fā)病前蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分>26分;③漢密爾頓抑郁量表<17分，排除抑郁癥。④受試者均自愿參加本研究，所有參與對象或其法定監(jiān)護人在測試前均簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

符合以下任一條者即視為排除：①入院前即存在認(rèn)知功能障礙者。②意識障礙。③有感染性、中毒、腦外傷后、顱內(nèi)占位性病變、代謝營養(yǎng)障礙性疾病等致認(rèn)知異常者。④合并癲癇、嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)、胃腸疾病者。⑤不能或不愿配合完成MoCA量表檢查者。

1.5 資料搜集

1.5.1 一般資料的收集及臨床評估 ?記錄入選患者的人口統(tǒng)計學(xué)、生活習(xí)慣、健康相關(guān)等基本信息，包括年齡、性別、文化程度、煙酒與否、身體功能、娛樂體育活動、相關(guān)疾?。ㄐ难芗膊?、癌癥、糖尿病、貧血、骨質(zhì)疏松性關(guān)節(jié)炎等）、住院情況及能量的攝入等。

1.5.2 血液采集及實驗室檢測 ?所有患者入院當(dāng)天即采血檢測，以反映患者入院前真實水平。所有研究對象均空腹抽取靜脈血，采用自動生化分析儀檢測血紅蛋白、血小板、血脂、尿酸、C反應(yīng)蛋白、血糖、同型半胱氨酸、肌酐、纖維蛋白原、D-二聚體、血清淀粉樣蛋白A，采用高效液相法測定糖化血紅蛋白，多功能彩超診斷儀測定頸動脈內(nèi)-中膜厚度。

1.6 VCI評估標(biāo)準(zhǔn)

本研究在腦卒中患者發(fā)病30 d后利用MoCA量表快速篩查腦卒中后輕度認(rèn)知功能異常，內(nèi)容涉及7個方面，包括視空間與執(zhí)行功能5分、命名3分、延遲同憶5分、注意6分、語言3分、抽象2分和定向6分，總分30分，其中≤26分為異常，為有認(rèn)知功能障礙，賦值為1，>26分者為無認(rèn)知功能障礙，賦值為0[4]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Microsoft Excel整理數(shù)據(jù)，采用Stata（Version 12.0 for windows;Stata Corporation，College Station，TX）統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;計量資料中服從正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，進行t檢驗，不服從正態(tài)分布者采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，進行非參數(shù)秩和檢驗。運用多因素Logistic回歸分析對有關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，并用ROC曲線評估Logistic回歸模型。P<0.05（雙尾）為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中后VCI的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，認(rèn)知功能障礙組與無認(rèn)知功能障礙組在有無房顫方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐、血清淀粉樣蛋白A及超敏C反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 非條件Logistic回歸分析

根據(jù)腦卒中后VCI可能發(fā)生影響因素，進行非條件Logistic回歸檢測，其中因變量賦值為：1=有認(rèn)知功能障礙，0=無認(rèn)知功能障礙。根據(jù)單因素分析結(jié)果，將P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義的房顫、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酐、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白等7個因素納入回歸模型進行多因素逐步Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白是腦卒中后VCI發(fā)生的獨立危險因素（P<0.05），見表2。預(yù)測模型為P=1/（1+e-z），Z=-41.242+4.052×高糖化血紅蛋白+4.448×低密度脂蛋白+0.034×尿酸+0.159×血清淀粉樣蛋白+0.277C×反應(yīng)蛋白。

2.3 ROC曲線評價不同指標(biāo)對卒中后VCI發(fā)生的預(yù)測能力

將糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白等相關(guān)指標(biāo)及預(yù)測模型作為測量指標(biāo)納入影響卒中后VCI發(fā)生的向量矩陣中，行ROC曲線分析，選擇與最大Youden指數(shù)截止點對應(yīng)的閾值作為VCI發(fā)生的預(yù)測閾值，見封三圖4。結(jié)果表明，預(yù)測模型的曲線下面積（AUC）最大，為0.969，見表3。預(yù)測模型的閾值為0.57，靈敏度、特異度、似然比、一致率和預(yù)測值見表4。

表3 ? 不同指標(biāo)預(yù)測卒中后認(rèn)知功能障礙的AUC

3討論

本研究初步探討了腦卒中后血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)生的危險因素預(yù)測指標(biāo)。卒中是引起VCI的重要血管性危險因素之一，對預(yù)防VCI的關(guān)鍵在于早期識別和控制各種危險因素。然而，由于缺乏對危險因素的定量研究，VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不準(zhǔn)確，部分標(biāo)準(zhǔn)容易受臨床醫(yī)師的主觀影響，大多數(shù)結(jié)果不夠客觀。因此，本研究探討卒中后VCI發(fā)生的危險因素，建立VCI風(fēng)險預(yù)測模型，并用ROC曲線驗證其準(zhǔn)確性，使其可以客觀、綜合、量化地預(yù)測病情，更好地認(rèn)識卒中后VCI與危險因素的關(guān)聯(lián)。

ROC曲線是反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標(biāo)，用構(gòu)圖法準(zhǔn)確反映特異性和敏感性之間的相互關(guān)系，ROC曲線上每個點反映著對同一信號刺激的感受性[6]。ROC曲線以敏感性為縱坐標(biāo)，（1-特異性）為橫坐標(biāo)繪制成曲線，曲線下面積（AUC）越大，診斷準(zhǔn)確性越高，最靠近坐標(biāo)圖左上方的點表明其診斷價值越大[7]。ROC曲線下的面積值在1.0和0.5之間。AUC在 0.5～0.7時診斷價值較低，AUC在0.7～0.9時診斷價值中等，AUC在0.9以上時診斷價值較高[8]。在ROC曲線上，最靠近坐標(biāo)圖左上方的點，Youden指數(shù)最大的切點為敏感性和特異性均較高的臨界值[9-10]。

本研究對VCI組與無VCI組患者資料進行比較結(jié)果顯示，兩組患者在有無房顫、糖化血紅蛋白（high glycated hemoglobin，HbA1c）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿酸、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）、肌酐及超敏C反應(yīng)蛋白（sensitivity C reactive protein，CRP）方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。相當(dāng)多的研究認(rèn)為，房顫是卒中后VCI發(fā)生的危險因素[11]，本研究在單因素分析時，有無房顫在兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異，但是經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，房顫并非獨立風(fēng)險因素。究其原因，可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。近年來研究顯示，肌酐能起到神經(jīng)保護功能，改善創(chuàng)傷性腦損傷預(yù)后，對老年人認(rèn)知功能障礙具有一定的保護作用[12]。然而，經(jīng)多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，肌酐并非獨立的保護因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白是腦卒中后VCI發(fā)生的獨立危險因素。既往研究顯示，糖化血紅蛋白、糖尿病病史與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[13-14]。本研究中HbA1c在兩組患者中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果相符。目前認(rèn)為糖尿病對認(rèn)知功能障礙的影響考慮糖尿病毒性、血糖變化引起腦血管病變，對神經(jīng)細(xì)胞的直接損傷，以及長期的高胰島素血癥引起腦組織中β-淀粉樣物質(zhì)升高，可與淀粉樣纖維結(jié)合防止其蛋白水解，并已被建議作為阿爾茨海默病的早期決定性證據(jù)[15]。研究認(rèn)為，脂質(zhì)代謝紊亂是卒中后VCI發(fā)生的危險因素之一，其中又以低密度脂蛋白水平增高影響最大[16]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用降血脂藥能夠有效地阻止腦小血管病的發(fā)生發(fā)展，以預(yù)防VCI[17]。本研究不僅僅將血脂異常作為獨立因素進行研究，同時對多種危險因素進行分析，從而為更好地為找出VCI和其相關(guān)危險因素之間的確切關(guān)系提供了強有力的論證。

在當(dāng)前的研究中，觀察到血尿酸水平與VCI存在顯著相關(guān)關(guān)系。Schretlen DJ等[18]研究發(fā)現(xiàn)VCI患者血尿酸水平增加，而老年人隨著血尿酸水平的增高，VCI的發(fā)生率也隨之增加。Verhaaren BF等[19]的一項橫斷性研究表明尿酸水平高與腦萎縮及認(rèn)知功能下降有關(guān)。血尿酸在人體內(nèi)是天然的抗氧化劑，對人體有保護作用。但在一定條件下，尿酸能增厚脂質(zhì)氧化，誘導(dǎo)不同的親氧化劑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成氧化特性，成為腦血管病的致病因素[20]。研究亦發(fā)現(xiàn)，血清淀粉樣蛋白A（SAA）濃度在認(rèn)知功能障礙患者中明顯高于認(rèn)知正常者[21]。SAA作為一類極為敏感的炎性標(biāo)記物，在大腦中積聚可導(dǎo)致大腦慢性炎癥，影響巨噬細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞的交互作用，參與動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，損耗神經(jīng)元和損傷腦白質(zhì)，影響腦梗死急性期定向能力和計算能力[22-23]?；谙嗨评碚摰脑?，高炎癥反應(yīng)狀態(tài)可導(dǎo)致認(rèn)知功能水平的下降[24]，并增加了輕度認(rèn)知功能損害患者進展為血管性癡呆的風(fēng)險。血清CRP主要反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)，通過激活補體系統(tǒng)，促進單核細(xì)胞聚集，減少一氧化氮的產(chǎn)生及加快血管平滑肌細(xì)胞增生和移行，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，從而破壞大腦額葉下皮質(zhì)環(huán)的完整性，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[25]。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，模型的AUC為0.969，診斷價值為高水平，預(yù)測界值為0.57，靈敏度（真陽性率）為85.1%，特異度（真陰性率）為56.4%，陽性似然比為1.95，陰性似然比為0.26，陽性預(yù)測值為68.9%，陰性預(yù)測值為82.4%，一致率為74.5%。預(yù)測模型的AUC優(yōu)于HbA1c、LDL、尿酸、SAA、CRP的AUC，說明模型對腦卒中后VCI發(fā)生具有較好的預(yù)測能力，優(yōu)于單一指標(biāo)。

綜上所述，應(yīng)關(guān)注腦卒中患者糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、血清淀粉樣蛋白A、超敏C反應(yīng)蛋白的變化，這些臨床客觀指標(biāo)是測量和化驗的結(jié)果，不受研究對象和研究人員主觀因素的影響。ROC曲線與這些指標(biāo)的模型相結(jié)合，可以較單一指標(biāo)檢測更客觀、準(zhǔn)確地預(yù)測VCI的發(fā)病風(fēng)險，能進一步了解腦卒中后VCI的病因和發(fā)病機制，并能找到最佳的預(yù)測界值，為在臨床工作中建立診斷方法、預(yù)測個體發(fā)病風(fēng)險、開發(fā)新型藥物和制定有效防治措施提供依據(jù)。

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（收稿日期：2019-03-01）