劉斌　周洪瀾

摘 要：腎移植術(shù)后BK病毒感染是導(dǎo)致移植腎丟失的主要原因之一，早期診斷和治療BK病毒感染對(duì)改善其預(yù)后至關(guān)重要。本文主要對(duì)目前腎移植術(shù)后BK病毒感染的診治現(xiàn)狀做一綜述。

關(guān)鍵詞：腎移植;BK病毒;BK病毒相關(guān)性腎病

BK病毒相關(guān)性腎?。˙K virus-associated nephropathy，BKVAN）已日益成為腎移植術(shù)后移植腎丟失的重要原因，病毒尿癥、病毒血癥和BKVAN率分別為35-40%、11-13%和1-10%[1]，其導(dǎo)致的腎移植失敗率，在24個(gè)月內(nèi)可達(dá)到50%-80%[2]。腎移植術(shù)后BK病毒感染的治療刻不容緩，本文就腎移植術(shù)后BK病毒感染的診療現(xiàn)況做一綜述。

一、BK病毒的生物學(xué)及流行病學(xué)特點(diǎn)

人多瘤病毒1型，通常稱為BK病毒，屬多瘤病毒科，首次發(fā)現(xiàn)是1971年在蘇丹腎移植受者的尿液中分離出的。其直徑40-45nm，無(wú)包膜，呈二十面體，有一個(gè)由大約5000個(gè)堿基對(duì)組成的雙環(huán)DNA鏈。BKV在普通人群中普遍存在，人與人之間的確切傳播途徑尚不清楚，最普遍的假設(shè)是通過(guò)呼吸道傳播。血清學(xué)研究表明，原發(fā)性感染發(fā)生在兒童早期，年齡中位數(shù)為4-5歲，其血清流行率在4歲左右達(dá)到90%以上[3]。免疫功能正常者通常無(wú)癥狀，此后病毒在腎小管上皮等部位進(jìn)入潛伏期。

二、BK病毒的病程進(jìn)展

腎移植受者應(yīng)用免疫抑制劑后免疫功能受損，BK病毒可能重新激活，引起病毒尿癥、病毒血癥、出現(xiàn)BKVAN，最終導(dǎo)致移植腎失功。BK病毒再激活最早可在受者尿液觀察到誘餌細(xì)胞（病毒感染的尿路上皮細(xì)胞）或出現(xiàn)BK病毒DNA，稱為BK病毒尿癥，之后在受者血中檢測(cè)到BK病毒稱為BK病毒血癥，95%的可檢測(cè)病毒血癥發(fā)生在移植后的前2年[4]，當(dāng)病毒載量超過(guò)10000拷貝/mL時(shí)，應(yīng)進(jìn)行移植腎活檢。

腎活檢中發(fā)現(xiàn)病毒包涵體則高度提示BKVAN的診斷，根據(jù)Banff分類(lèi)[5]，將多瘤病毒性腎病分為3個(gè)階段：A級(jí)是指沒(méi)有急性腎小管壞死的炎癥改變;B級(jí)是指腎小管上皮細(xì)胞溶解和急性腎小管壞死;C級(jí)表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化。移植腎預(yù)后與病理嚴(yán)重程度相關(guān)，2年的移植腎存活率在A級(jí)為90%，而在B級(jí)和C級(jí)分別只有70%和50%[6]。

三、腎移植術(shù)后BK病毒感染的治療

根據(jù)腎臟疾病改善全球預(yù)后組織（KDIGO）的建議[7]，BK病毒篩查應(yīng)在移植術(shù)后3-6個(gè)月每月一次，然后每3個(gè)月進(jìn)行一次，直到移植后第一年結(jié)束;如出現(xiàn)不明原因的血清肌酐升高和治療后急性排斥反應(yīng)，應(yīng)增加頻率重復(fù)檢測(cè);對(duì)尿液BK病毒陽(yáng)性受者應(yīng)進(jìn)行為期2年病毒血癥檢測(cè)。

當(dāng)病毒重新激活時(shí)，唯一推薦的治療方法是減少免疫抑制，但同時(shí)應(yīng)注意發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。一種常見(jiàn)的治療方案是將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑劑量分1或2步減少25-50%，然后將抗增殖劑減少50%或停止使用抗增殖劑，同時(shí)降低皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量[8]。

視患者病情可同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物。西多福韋是一種病毒DNA聚合酶抑制劑，對(duì)多種病毒病原體具有活性。但考慮到西多福韋的腎毒性，也可能導(dǎo)致葡萄膜炎和骨髓抑制，對(duì)其在腎移植受者中的應(yīng)用應(yīng)慎重。來(lái)氟米特是一種同時(shí)具有抗病毒和免疫抑制特性的藥物，其抗病毒特性體現(xiàn)在DNA復(fù)制的抑制作用方面，免疫抑制活性來(lái)源于其抑制嘧啶合成的能力，導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少。因此，來(lái)氟米特不應(yīng)與其他抗增殖藥物一起使用。靜脈注射免疫球蛋白治療BKVAN已表現(xiàn)出其免疫調(diào)節(jié)作用以及結(jié)合和清除病毒和細(xì)菌毒素的潛力[9]。氟喹諾酮是治療常見(jiàn)細(xì)菌感染的最廣泛使用的抗生素之一，但其對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的作用也使其對(duì)多種非典型病原體以及幾種病毒具有部分活性[10]。

總之，BK病毒攜帶狀態(tài)在一般人群中普遍存在，如何科學(xué)有效監(jiān)測(cè)腎移植術(shù)后BK病毒的激活，防止其病程演變導(dǎo)致移植腎丟失是目前移植界的關(guān)注熱點(diǎn)，目前BK病毒的治療手段仍較匱乏，尋求統(tǒng)一的診治方案仍是今后的努力方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hirsch H H，et al.Prospective study of polyomavirus type BK replication and nephropathy in renal-transplant recipients[J].N Engl J Med，2002，347（7）：488-496

[2]Nickeleit V.Polyomavirus nephropathy in native kidneys and renal allografts：an update on an escalating threat[J].Transpl Int，2006.19（12）：960-973

[3]Laskin B L，et al.Antibodies to BK virus in children prior to allogeneic hematopoietic cell transplant[J].Pediatr Blood Cancer，2015.62（9）：1670-1673

[4]Hirsch H H，et al.Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation：interdisciplinary analyses and recommendations[J].Transplantation，2005279（10）：1277-1286

[5]Haas M，et al.Banff 2013 meeting report：inclusion of c4d-negative antibody-mediated rejection and antibody-associated arterial lesions[J].Am J Transplant，201414.（2）：272-283

[6]Nickeleit V.Polyomaviruses and disease：is there more to know than viremia and viruria？[J].Curr Opin Organ Transplant，2015.20（3）：348-358

[7]Group.K D I G O K T W. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients[J].Am J Transplant，2009.9 Suppl3：S1-155

[8]Gonzalez S，et al.BK Virus Nephropathy in Kidney Transplantation：An Approach Proposal and Update on Risk Factors，Diagnosis，and Treatment[J].Transplant Proc，2015.47（6）：1777-1785

[9]Jordan S C，et al.Clinical aspects of intravenous immunoglobulin use in solid organ transplant recipients[J].Am J Transplant，2011.11（2）：196-202

[10]Lee B T，et al.Efficacy of levofloxacin in the treatment of BK viremia：a multicenter，double-blinded，randomized，placebo-controlled trial[J].Clin J Am Soc Nephrol，2014.9（3）：583-589

作者簡(jiǎn)介：

劉斌，男，碩士研究生，研究方向：泌尿系腫瘤診治及腎臟移植。

通訊作者：

周洪瀾，男，博士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：泌尿系腫瘤診治及腎臟移植。