林 潔 毛建山

胃上皮內(nèi)瘤變或異型增生定義為明確的腫瘤性上皮，以因異常分化引起的細(xì)胞異型和腺體結(jié)構(gòu)異型為特征，但不存在間質(zhì)浸潤，具有惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險[1]。根據(jù)WHO分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，胃上皮內(nèi)瘤變可分為低級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生(low-grade intraepithelial neoplasia,LGIN)和高級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生(high-grade intraepithelial neoplasia,HGIN)，屬于癌前病變。雖然目前對于HGIN的處理，國際上普遍認(rèn)為需進(jìn)行內(nèi)鏡下切除或者手術(shù)的局部切除，即可獲得準(zhǔn)確診斷[3]。但術(shù)前的準(zhǔn)確診斷、分期仍對患者的治療方案選擇具有重要作用，尤其是是否可行內(nèi)鏡下治療。本研究的目的是分析活檢診斷HGIN的病灶的內(nèi)鏡下表現(xiàn)與術(shù)后病理的關(guān)系，以識別可能術(shù)后病理升級的病灶，以協(xié)助臨床制定更為合理的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2009年1月至2014年10月期間浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院共有67例患者共67處病灶活檢病理診斷HGIN并接受了內(nèi)鏡治療或手術(shù)治療，手術(shù)病例為結(jié)合內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查考慮胃癌或內(nèi)鏡術(shù)后追加手術(shù)的患者，回顧該67例患者的術(shù)前內(nèi)鏡資料、活檢病理以及術(shù)后病理資料。

1.2 研究方法

1.2.1 操作過程 采用Olympus Q260內(nèi)鏡系統(tǒng)對可疑病灶進(jìn)行普通白光或白光加NBI觀察，根據(jù)病灶內(nèi)鏡特征將病灶分為良性，惡性，難以判別良惡性的交界性。內(nèi)鏡判斷為良性或交界性病灶進(jìn)行1～2塊隨機(jī)活檢，內(nèi)鏡判斷為惡性病灶進(jìn)行3～4塊隨機(jī)活檢。結(jié)合內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查結(jié)果采取內(nèi)鏡或手術(shù)治療。

1.2.2 內(nèi)鏡特征評估 病灶形態(tài)采用Paris形態(tài)分類，病灶可分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc、Ⅲ型及其復(fù)合類型。本文將Ⅰ/Ⅰ+Ⅱa/Ⅱa/Ⅱa+Ⅱb型等以隆起為主的形態(tài)歸類為隆起型，Ⅱa+Ⅱc/Ⅰ+Ⅱc型等歸類為隆起伴凹陷型，Ⅱb為平坦型，Ⅱc/Ⅱc+Ⅱa/Ⅲ型等以凹陷為主的形態(tài)歸類為凹陷型。粘膜色調(diào)分為褪色發(fā)白色調(diào)、與周圍粘膜無殊的正常色調(diào)及相對周邊粘膜發(fā)紅的紅色調(diào)。自發(fā)性出血表現(xiàn)為病灶表面有血跡附著或者輕觸時出血。蟲噬樣改變指凹陷病灶邊緣不規(guī)則似蟲噬樣的改變。

1.2.3 病理評估 病理診斷采用2010年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，胃高級別上皮內(nèi)瘤變/異型增生表現(xiàn)為中-重度的腺體結(jié)構(gòu)紊亂和細(xì)胞異型，腫瘤細(xì)胞形態(tài)具有高核質(zhì)比、核分裂像常見，核極性多消失等特征，未侵犯間質(zhì)。

1.2.4 分析方法 比較活檢病理診斷HGIN病灶內(nèi)鏡下診斷與術(shù)后診斷的關(guān)系。分析活檢診斷與其最終病理診斷的差異，術(shù)后病理診斷LGIN和HGIN的歸作上皮內(nèi)腫瘤組，術(shù)后病理診斷為早期胃癌的歸作早期胃癌組。比較兩者的臨床內(nèi)鏡特征差異，包括性別、年齡、病灶長徑、病灶大體形態(tài)、色調(diào)、是否具有蟲噬樣改變、結(jié)節(jié)性外觀、伴潰瘍或潰瘍疤痕、是否存在自發(fā)性出血等。

1.3 統(tǒng)計方法

特征描述采用描述性分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以例數(shù)或構(gòu)成比表示。術(shù)后病理為上皮內(nèi)腫瘤和早期胃癌的病灶臨床內(nèi)鏡形態(tài)特征比較采用t檢驗(均數(shù)比較)或卡方檢驗(構(gòu)成比比較)，統(tǒng)計分析軟件應(yīng)用SPSS 19.0。采用雙側(cè)統(tǒng)計檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 活檢診斷HGIN病灶的臨床病理特征

4.5%(3/67)術(shù)后最終病理降級為LGIN，19.4%(8/67)與術(shù)前維持一致，診斷HGIN，83.6%(56/67)最終病理升級為胃癌，64.2%為早期胃癌，19.4%為進(jìn)展期胃癌，見表1。

表1 活檢診斷HGIN病灶臨床病理特征(n=67)

2.2 活檢診斷HGIN病灶內(nèi)鏡下診斷與最終病理診斷比較

52.2%(35/67)的病灶在內(nèi)鏡下，內(nèi)鏡醫(yī)生無法明確其良惡性，即交界性病灶，其中2.9%(1/35)為LGIN，14.3%(5/35)為HGIN，分化型腺癌占68.6%(24/35)，其中14.3%的病灶術(shù)后病理類型屬于預(yù)后相對較差的病理類型，20%伴有粘膜下浸潤，5.7%(2例)為進(jìn)展期胃癌。詳見表2及表3。

表2 活檢診斷HGIN病灶內(nèi)鏡下診斷與最終病理診斷比較(例，%)

表3 活檢診斷HGIN而內(nèi)鏡診斷交界性病灶病理特征(n=35)

2.3 最終診斷上皮內(nèi)腫瘤與早期胃癌者臨床病理及內(nèi)鏡形態(tài)特征比較

最終診斷上皮內(nèi)腫瘤的病灶11例，最終診斷早期胃癌的病灶共43例。早期胃癌組病灶平均長徑高于上皮內(nèi)腫瘤組病灶平均長徑，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上皮內(nèi)腫瘤組病灶以隆起型(36.4%)及隆起伴凹陷型(45.5%)為主，而早期胃癌組病灶以凹陷型為主(53.5%)，顯著高于上皮內(nèi)腫瘤組凹陷病灶比例(18.2%)，存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.026)，見表4。

表4 最終診斷上皮內(nèi)腫瘤與早期胃癌者臨床病理及內(nèi)鏡形態(tài)特征比較(例，%)

注：*為P<0.05。

3 討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)活檢診斷HGIN的病灶(83.6%)術(shù)后診斷胃癌，而且部分為粘膜下浸潤型，甚至是進(jìn)展期胃癌，一些病灶混合有分化較差的組織成分，這些均無法在少量的活檢標(biāo)本中體現(xiàn)。結(jié)合內(nèi)鏡醫(yī)生根據(jù)其內(nèi)鏡下大體形態(tài)對病灶性質(zhì)的判斷，52.2%約半數(shù)的病灶在內(nèi)鏡下，內(nèi)鏡醫(yī)生無法明確其良惡性，即交界性病灶,其中有14.3%的病灶術(shù)后病理類型屬于預(yù)后相對較差的類型，20%伴有粘膜下浸潤，還有5.7%(2例)為進(jìn)展期胃癌，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，交界性病灶極有可能因為活檢病理考慮HGIN而選擇內(nèi)鏡治療，可能導(dǎo)致非治愈性切除或需追加手術(shù)。據(jù)一項日本研究，Yoshida等[4]回顧了233例術(shù)后診斷粘膜下浸潤型胃癌的術(shù)前活檢標(biāo)本，結(jié)果根據(jù)西方診斷標(biāo)準(zhǔn)，19.3%活檢診斷為HGIN，國內(nèi)研究[5]報道了65例活檢診斷HGIN患者，內(nèi)鏡切除術(shù)后38例(58.5%)診斷為EGC。因此活檢診斷HGIN最終為胃癌可能性大，并且存在粘膜下浸潤甚至進(jìn)展期胃癌可能，需結(jié)合放大內(nèi)鏡、靛胭脂及醋酸噴灑、胃癌增強(qiáng)CT等輔助檢查綜合判斷病灶的性質(zhì)及浸潤深度。

為尋找可能預(yù)測活檢診斷HGIN合并癌變的內(nèi)鏡下特征，我們對活檢診斷HGIN而實(shí)際為早期胃癌的病灶與上皮內(nèi)瘤變病灶進(jìn)行了內(nèi)鏡形態(tài)特征的比較，發(fā)現(xiàn)兩類病灶在許多特征上較為相似，大多數(shù)病灶均為發(fā)紅病灶，平均病灶長徑接近，但凹陷形態(tài)的病灶仍可提示屬于早期胃癌的可能性較大，早期胃癌病灶的伴潰瘍率也高于上皮內(nèi)瘤變病灶。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，韓國Lim等[6]分析了315例活檢診斷HGIN并行內(nèi)鏡切除病灶，結(jié)果52.7%的病灶為腺癌，但未發(fā)現(xiàn)與出現(xiàn)病理差異相關(guān)的特征。韓國Kim等[7]分析了112處活檢診斷HGIN并行ESD治療病灶，結(jié)果53.6%最終病理升級為腺癌，多因素分析發(fā)現(xiàn)表面發(fā)紅改變、粘膜潰瘍與病理升級相關(guān)。國內(nèi)文獻(xiàn)[8]報道了124例活檢HGIN患者，近50%已發(fā)生癌變，內(nèi)鏡下>3 cm及潰瘍凹陷型患者出現(xiàn)進(jìn)展期癌風(fēng)險增加。因此，活檢診斷HGIN的病灶，若為凹陷、發(fā)紅、伴潰瘍，癌變可能性大，應(yīng)仔細(xì)評估腫瘤浸潤深度和是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼绞健?/p>

關(guān)于胃癌的診斷，西方與日本存在差異，西方WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)更偏重于必須出現(xiàn)間質(zhì)浸潤，而日本的診斷更偏重于腺體結(jié)構(gòu)形態(tài)及細(xì)胞的異型特性，因此西方的HGIN在日本診斷標(biāo)準(zhǔn)看來許多可診斷為粘膜內(nèi)癌。而采用兩個不同的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于活檢標(biāo)本的診斷，日本的術(shù)前術(shù)后病理診斷一致性較高，而根據(jù)西方的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則診斷低估的可能性較大。據(jù)Yoshida等[4]的研究表明，術(shù)后粘膜下浸潤癌與其術(shù)前活檢病理進(jìn)行比較，若采用西方的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷一致性為81.1%，而采用日本的標(biāo)準(zhǔn)，則診斷的一致性為99.5%，而且西方標(biāo)準(zhǔn)的觀察者間一致性為73.8%，明顯低于日本的96.5%。Vienna分類標(biāo)準(zhǔn)[9]為解決西方與日本病理診斷的分歧，而將高級別上皮內(nèi)瘤變、原位癌、可疑浸潤癌統(tǒng)一歸類為其第4分類而采用統(tǒng)一的治療方式，然而其生物學(xué)行為的差異仍需要進(jìn)一步探討。歐洲研究者Borchard[10]提出一些腺癌具有自己形成基底膜的能力，因此即便未出現(xiàn)間質(zhì)浸潤，仍屬于胃癌，具有侵襲轉(zhuǎn)移能力，也有研究[11]發(fā)現(xiàn)有些出現(xiàn)粘膜下浸潤的胃癌其粘膜下浸潤部分與粘膜內(nèi)腺體一樣基底膜完整，間質(zhì)也未發(fā)現(xiàn)孤立浸潤細(xì)胞。另有研究[12]基于活檢標(biāo)本的全基因組檢測發(fā)現(xiàn)HGIN與早期胃癌在基因?qū)用嫔系牟町惒淮?，而兩者均與LGIN差異較大，差異基因功能主要與代謝反應(yīng)，免疫防御反應(yīng)和NF-κB通路相關(guān)。HGIN與胃癌之間的關(guān)系，仍需要更進(jìn)一步的分子生物學(xué)研究以探究其本質(zhì)差異，以實(shí)現(xiàn)依據(jù)其遺傳本質(zhì)決定治療方案選擇。

因本研究為回顧性研究，且樣本量較小，病灶活檢存在活檢偏差可能，病理診斷存在觀察者間差異等，仍有一定局限性。

總之，活檢診斷HGIN的病灶極大可能為腺癌，甚至是粘膜下浸潤癌、進(jìn)展期胃癌。內(nèi)鏡下形態(tài)為凹陷型，伴潰瘍的病灶更有可能出現(xiàn)這一情況，對活檢診斷HGIN的病灶需結(jié)合其內(nèi)鏡下特征及其他輔助檢查信息謹(jǐn)慎評估病灶浸潤深度、病理類型、是否存在轉(zhuǎn)移以決定更為恰當(dāng)?shù)闹委煼绞健?/p>