陳廣龍 萬(wàn)相斌 杜記濤 趙衛(wèi)杰 李 智

胃癌是全世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡排名第二的疾病[1]，在我國(guó)也屬高發(fā)，且中晚期多見(jiàn)。化療作為重要的治療手段有效率約為20%～90%[2-3]。中晚期胃癌預(yù)后較差，有報(bào)道新輔化療可改善預(yù)后。本文旨在探討奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧在進(jìn)展期胃癌新輔助化療中的療效及不同化療反應(yīng)患者的預(yù)后。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自2012年1月至2015年5月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治胃癌患者共122例，入組標(biāo)準(zhǔn)：胃鏡活檢病理診斷為腺癌；多排螺旋CT多期增強(qiáng)掃描診斷為進(jìn)展期胃癌，并排除肝、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病(未能有效控制的高血壓、糖尿病、不穩(wěn)定型心絞痛；有明顯后遺癥的腦血管疾病及重度心腦血管狹窄)；術(shù)前肝腎功能正常；KPS評(píng)分≥80分；行術(shù)前“奧沙利鉑+替吉奧”化療3周期，術(shù)后均順利完成5周期輔助化療，過(guò)程中未出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)。年齡40～77歲，平均(61.69±9.78)歲，手術(shù)方式均為D2根治術(shù)，全胃組76例，非全胃切除(遠(yuǎn)端胃+近端胃)共計(jì)44例。

1.2 方法

全部患者均行術(shù)前新輔助化療，化療方案“奧沙利鉑 130 mg/m2、替吉奧60 mg bid d1～d14”21天為1個(gè)周期，行3周期術(shù)前化療后按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[4]，評(píng)估化療反應(yīng)，分為PR組、SD組、PD組，3周期化療后均行D2根治術(shù)，術(shù)后行3期(奧沙利鉑+替吉奧)化療，PD組患者改為(奧沙利鉑+替吉奧+紫杉醇)三藥聯(lián)合化療。

1.3 隨訪

術(shù)后對(duì)所有患者均進(jìn)行隨訪，每半年進(jìn)行一次電話隨訪，隨訪時(shí)間為5～54.4個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為24.3月。期間有30例復(fù)發(fā)，包括吻合口復(fù)發(fā)6例；腹腔轉(zhuǎn)移4例；單純肝轉(zhuǎn)移4例；單純肺轉(zhuǎn)移4例；肝、肺及腹膜后復(fù)發(fā)2例；肺、縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例；復(fù)發(fā)位置不明確6例，26例死于腫瘤相關(guān)事件，3例死于非腫瘤相關(guān)事件，6例失訪。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移要求有病理診斷或者典型的影像學(xué)及臨床表現(xiàn)，復(fù)發(fā)和生存時(shí)間按月記錄，以手術(shù)日至病人復(fù)發(fā)、死亡或最后一次就診(隨訪)時(shí)間為復(fù)發(fā)或生存期限。失訪，非腫瘤死亡及截止點(diǎn)生存病例按統(tǒng)計(jì)分析要求列為截尾數(shù)據(jù)處理。本研究已通過(guò)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理學(xué)要求，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSSIBM 21軟件包、GraphPad，Prism 5.1軟件繪畫(huà)生存圖，分類(lèi)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料應(yīng)用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn))，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier分析法、Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(雙側(cè))。

2 結(jié)果

2.1 SOX方案在胃癌新輔助化療中的安全性和有效性

122例患者首次入院行增強(qiáng)CT評(píng)估T分期均為T(mén)3以上或有明顯淋巴結(jié)腫大，臨床分期達(dá)Ⅲ期。新輔助化療后CT評(píng)估結(jié)果分別為SD 72例(57.0%)、PR 48例(39.3%)、PD 2例(1.64%)。術(shù)后病理達(dá)pCR共12例(9.83%)。3組(SD組、PR組、PD組)比較年齡、手術(shù)方式、切除范圍、術(shù)后病理無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，化療不良反應(yīng)分級(jí)見(jiàn)表1、表2。

表1 不同化療反應(yīng)組的一般資料情況/例

2.2 SOX新輔助化療不同反應(yīng)組預(yù)后的比較

根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[4]，采用增強(qiáng)CT評(píng)價(jià)療效并分為部分緩解PR組，SD組、疾病進(jìn)展PD組。PR組DFS(HR=0.3737,95%CI:0.1918～0.7282,P=0.010),OS(HR=0.3519,95% CI:0.1568～0.7899,P=0.029)較SD組有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病理達(dá)pCR者1例死于非腫瘤疾病，1例出現(xiàn)腫瘤相關(guān)死亡，pCR組PFS(HR=0.239,95% CI:0.08318～0.6857,P=0.122),OS(HR=0.3596,95% CI:0.09992～1.295,P=0.293)較非pCR組有獲益趨勢(shì),但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見(jiàn)圖1。

表2 不同化療反應(yīng)組不良反應(yīng)情況(例，%)

3 討論

我國(guó)為胃癌高發(fā)區(qū)，但是大部分患者在初次診斷時(shí)即為進(jìn)展期胃癌?；熥鳛槭中g(shù)的補(bǔ)充，在一段時(shí)期內(nèi)達(dá)到了控制腫瘤進(jìn)展的效果，改善了胃癌患者的預(yù)后。曹妮達(dá)等[3]報(bào)道了對(duì)國(guó)內(nèi)134篇胃癌化療文獻(xiàn)的分析，對(duì)于FOLFOX4、FOLFOX6、紫杉醇等相關(guān)方案的有效率為20%～75%，日本學(xué)者Yamada等[5]報(bào)道的針對(duì)51例無(wú)法切除或復(fù)發(fā)的晚期胃癌患者應(yīng)用SOX方案進(jìn)行化療的結(jié)果顯示緩解率為59%，總體有效率為84%。盡管化療藥物及方案的不斷更新使有效率逐漸提高，但是對(duì)于化療藥物及方案的研究目前進(jìn)入1個(gè)相對(duì)瓶頸期，難以進(jìn)一步提高胃癌患者的預(yù)后。

臨床分期是影響胃癌患者預(yù)后的重要因素，術(shù)前化療可使一部分患者降期，從而可以降低手術(shù)難度、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，并通過(guò)對(duì)術(shù)前微轉(zhuǎn)移灶的控制改善患者預(yù)后。近些年術(shù)前新輔助化療的研究取得了令人鼓舞的結(jié)果。MAGIC研究[6]首次證實(shí)了ECF方案在圍手術(shù)期應(yīng)用中的顯著治療優(yōu)勢(shì)，之后ECF在NCCN指南也作為1類(lèi)推薦的圍手術(shù)期胃癌化療方案。AIO-FLOT4[7]研究通過(guò)“多西他賽+氟尿嘧啶+奧沙利鉑”與ECF方案的圍手術(shù)期化療的對(duì)比研究，前者表現(xiàn)出了更高的pCR率和更少的毒副反應(yīng)，因而胃癌術(shù)前治療移除了ECF方案。法國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)FNCLCCACCORD 07-FFCD 9703[8]采用順鉑+5-Fu的新輔助化療方案，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)組與單純手術(shù)比較也取得了顯著的生存獲益。

基于亞洲人種的JCOG0405研究[9]過(guò)順鉑聯(lián)合S-1新輔助化療加D3手術(shù)的方式使得伴隨腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的入組患者5年生存率超過(guò)1半。順鉑聯(lián)合S-1方案在胃癌新輔助及晚期胃癌的化療中均占有重要地。G-SOX研究[10]在胃癌的一線治療中SOX方案對(duì)比順鉑聯(lián)合S-1在PFS及OS均無(wú)劣勢(shì)。Nishina等[10]研究發(fā)現(xiàn)在早期腫瘤退縮方面兩種化療方案也無(wú)明顯差異。近些年國(guó)內(nèi)很多中心開(kāi)展了SOX(奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧)、XELOX(奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱)作為新輔助化療方案的研究。李濤等[11]報(bào)道了117例胃癌患者應(yīng)用SOX新輔助化療后根治性手術(shù)切除率達(dá)70%，李濤等[12]報(bào)道的另一項(xiàng)研究中在接受2～4個(gè)周期SOX化療的患者中，TNM分期下降率達(dá)70%。趙若羽等[13]對(duì)46例患者行SOX新輔助化療并與40例行XELOX新輔助化療的患者相比，SOX組患者近期疾病控制率及DFS、OS均顯著好于XELOX組。本研究同樣應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧行術(shù)前新輔助化療，12例術(shù)后病理證實(shí)pCR，PR率達(dá)39.3%,總體有效率為98.4%，僅2例出現(xiàn)PD，高于李濤、趙若羽等報(bào)道，部分原因可能在于本研究嚴(yán)格按照相關(guān)藥物劑量應(yīng)用達(dá)3周期，對(duì)于同時(shí)期出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)，影響患者用藥劑量的不納入研究范圍。而國(guó)人普遍耐受能力較歐美國(guó)家稍差，一些研究過(guò)程中藥物劑量降低，且本納入病例粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌較少，歐美一些研究報(bào)道這兩種病理類(lèi)型對(duì)化療反應(yīng)程度較差。

Nishina等[10]研究發(fā)現(xiàn)早期腫瘤退縮≥20%的患者較未達(dá)到者PFS和OS均顯著獲益，但研究病例多為不可切除，另一方面JCOG0507-A研究[14]通過(guò)對(duì)JCOG0210和JCOG0405研究中新輔助化療不同反應(yīng)組的預(yù)后分析，表明了更好的化療反應(yīng)預(yù)示了更好的OS,但兩項(xiàng)研究均未行術(shù)后輔助化療。本研究為可切除病例采用術(shù)前新輔助聯(lián)合術(shù)后輔助化療，觀察化療不同反應(yīng)組間預(yù)后的差異，結(jié)果表明：PR組較SD組DFS，OS有著較為明顯的獲益,因此，接受SOX新輔助化療方案反應(yīng)達(dá)到的患者可能會(huì)從獲益更多。

Haruhiko等[15]一項(xiàng)從20項(xiàng)研究中納入的22例新輔助化療后達(dá)PCR的患者，3年和5年總生存率達(dá)96%和85%，3年和5年RFS率分別為91%和75%，其中術(shù)前臨床分期為Ⅲ、Ⅳ的19例患者3年和5年總生存率達(dá)94%和83%，3年和5年RFS率分別為89%和72%。因此新輔助化療后pCR是預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因素。本研究12例術(shù)后病理達(dá)pCR的患者在11～52.5個(gè)月(中位隨訪時(shí)間32.1個(gè)月)隨訪過(guò)程中，1例死于非腫瘤疾病，1例出現(xiàn)腫瘤相關(guān)死亡，10例患者隨訪期間均未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)，pCR組DFS,OS較非pCR組有獲益趨勢(shì)但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析原因可能為本研究納入的隨訪觀察的例數(shù)較少，隨訪時(shí)間偏短，因此，還需進(jìn)一步加大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)證實(shí)上述觀點(diǎn)。

綜上，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧作為胃癌新輔助化療的方案，有很高的有效性，化療反應(yīng)較好的患者有著更好DFS及OS，新輔助化療后pCR患者是否有更好的生存獲益需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。