高碧云

(廣西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，附屬口腔醫(yī)院兒童牙病科，南寧市 530021，電子郵箱：joely918@163.com)

慢性牙周炎是導(dǎo)致成年人失牙的主要原因[1]。牙周炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，牙菌斑生物膜及細(xì)菌代謝產(chǎn)物是其始動(dòng)因子[2]。幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)是一種微需氧的革蘭陰性螺旋菌，是慢性胃炎、胃潰瘍以及胃癌的危險(xiǎn)因素之一[2-3]。除胃部外，Hp也可能存在于人體內(nèi)的其他部位，如口腔中。約30年前，已有學(xué)者從胃炎患者的牙菌斑[4]、唾液[5]中分離出具有生存能力的Hp，此后越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注口腔疾病與Hp感染/再感染之間直接或間接的關(guān)系，并證實(shí)口腔Hp與胃Hp相互傳播的可能性較大[6]。近年來(lái)，有關(guān)Hp感染與慢性牙周炎之間關(guān)系的研究結(jié)果不一，Hp感染是否為慢性牙周炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議[7]。由于Hp對(duì)不同人種的感染能力存在差別，且亞洲國(guó)家的飲食方式(如共用餐盤(pán)等)更利于Hp的經(jīng)口傳播[8]，因此本研究納入以中國(guó)人群作為研究對(duì)象的中文文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)Hp感染與慢性牙周炎的關(guān)系，以期為中國(guó)人群慢性牙周炎的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“牙周病”“牙周炎”“慢性牙周炎”“幽門(mén)螺桿菌”“幽門(mén)螺旋桿菌”為檢索詞，在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng))、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(含全文版)中進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間自1997年1月1日至2017年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)以>18歲的中國(guó)人群為研究對(duì)象的臨床研究，包括病例對(duì)照研究、橫斷面研究以及隊(duì)列研究；(2)Hp檢測(cè)部位為胃或口腔，有明確的Hp感染診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)，包括呼氣試驗(yàn)、PCR、尿素酶檢測(cè)等；(3)有明確的牙周炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括附著喪失、牙槽骨吸收程度、松動(dòng)程度等；(4)分析指標(biāo)為慢性牙周炎患者與非患者之間Hp的檢出率；(5)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)形式包括可直接獲取的比值比(odds ratio，OR)及其95%CI，或可轉(zhuǎn)換為OR及95%CI的數(shù)據(jù)；(6)中文文獻(xiàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病例報(bào)告、綜述、述評(píng)或基礎(chǔ)研究；(2)非慢性牙周炎的口腔其他疾病；(3)無(wú)健康對(duì)照。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩位研究人員分別根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如有爭(zhēng)議則通過(guò)討論協(xié)商，或增加第3位研究人員進(jìn)行協(xié)商判定。提取資料包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類(lèi)型、Hp感染部位、樣本量、Hp檢測(cè)方法等，提取后進(jìn)行交叉核對(duì)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 采用Newcastle-Ottawa量表來(lái)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括對(duì)象選擇(病例定義是否充分、病例代表性、對(duì)照選擇、對(duì)照定義)、可比性和暴露因素(確認(rèn)暴露、確認(rèn)病例和對(duì)照的方式一致、無(wú)應(yīng)答率)。納入評(píng)分≥5分的研究進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 12.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。參考相關(guān)文獻(xiàn)[9]，將原文的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為OR值及95%CI(效應(yīng)指標(biāo))。采用χ2檢驗(yàn)判斷各研究間是否存在異質(zhì)性，若P≥0.10和(或)I2≤50%時(shí)，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則認(rèn)為異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Begg檢驗(yàn)分析潛在的發(fā)表偏倚。采用Stata軟件的metainf 指令進(jìn)行敏感性分析[10]。Meta分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 初檢得到文獻(xiàn)255篇，經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目、摘要、全文等步驟，最終納入18篇文獻(xiàn)[11-28]共21項(xiàng)研究(若文獻(xiàn)中同時(shí)檢測(cè)胃部和口腔Hp的感染情況則計(jì)為2項(xiàng)研究)。其中有2篇文獻(xiàn)僅檢測(cè)胃部Hp感染情況，有13篇文獻(xiàn)僅檢測(cè)口腔Hp感染情況，有3篇文獻(xiàn)同時(shí)檢測(cè)了胃部和口腔Hp感染情況[9]。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

注：#采用校正OR值；*在計(jì)算OR值時(shí)四格表內(nèi)一項(xiàng)為0，對(duì)每項(xiàng)值加0.5后計(jì)算OR值。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 Hp感染與慢性牙周炎的關(guān)系：18篇文獻(xiàn)[11-28]共21項(xiàng)研究均分析了Hp感染與慢性牙周炎的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=87.0%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，Hp感染與慢性牙周炎之間存在相關(guān)性(OR=4.19，95%CI：2.79～6.28；P<0.001)。見(jiàn)圖1。

2.2.2 Hp感染與慢性牙周炎關(guān)系的亞組分析：以檢測(cè)部位(胃或口腔)、研究類(lèi)型(橫斷面研究或病例對(duì)照研究)和樣本量(≤200例或>200例)為分層因素進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，在不同檢測(cè)部位、研究類(lèi)型和樣本量的研究中，Hp感染與慢性牙周炎存在相關(guān)性(均P<0.05)。見(jiàn)表2、圖2。

圖1 Hp感染與慢性牙周炎關(guān)系的森林圖

表2 亞組分析結(jié)果

圖2 亞組分析森林圖

注：圖A為以不同檢測(cè)部位為分層因素的亞組分析森林圖；圖B為以不同研究為分層因素的亞組分析森林圖；圖C為以不同樣本量為分層因素的亞組分析森林圖。

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚 將所有納入的研究按照年份排列，依次剔除每項(xiàng)研究，并對(duì)剩下的所有研究分別進(jìn)行Meta分析，剔除研究后合并效應(yīng)量OR值及95%CI與未排除前Meta分析結(jié)果比較均無(wú)明顯改變，提示本研究結(jié)果較為穩(wěn)定，見(jiàn)圖3。Begg檢驗(yàn)(偏性系數(shù)為0.875，P=0.881)提示本研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖3 敏感性分析

3 討 論

口腔作為上消化道的上端，是Hp感染胃部的必經(jīng)之路，且口腔黏膜與胃黏膜同屬消化系統(tǒng)，均來(lái)源于外胚層，其結(jié)構(gòu)、功能、生理、病理有許多相似之處，可能有著共同的免疫發(fā)病機(jī)制。牙周袋可滿(mǎn)足Hp定植所需的溫度和微需氧環(huán)境，局部的低氧化還原電勢(shì)和齦溝液內(nèi)豐富的蛋白酶都為Hp的生存提供了必要的支持[7，29]。因此，牙周袋可能是人體內(nèi)Hp的第二大儲(chǔ)存庫(kù)，這可在一定條件下導(dǎo)致胃部和口腔疾病的發(fā)生[29]。本研究結(jié)果顯示，Hp感染可增加慢性牙周炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)；而亞組分析結(jié)果也顯示，在不同檢測(cè)部位、研究類(lèi)型和樣本量的研究中，Hp感染亦可增加慢性牙周炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(均P<0.05)。牙周炎是一種多因素所致疾病，其與Hp感染的具體作用機(jī)制目前仍未明確，但目前認(rèn)為其機(jī)制可能為：(1)Hp可進(jìn)入牙周組織利用尿素酶分解尿素后促進(jìn)牙周組織破壞。尿素酶是Hp重要的致病因子之一，尿素酶可分解尿素生成氨和二氧化碳，氨可對(duì)周?chē)?xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，改變黏膜表面的電荷梯度并增加通透性，而牙周袋中的牙菌斑微生物膜及其代謝產(chǎn)物也可侵入牙周組織引發(fā)牙周炎癥[30]。(2)Hp的主要抗原成分CagA和UreC可以引起機(jī)體發(fā)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)[29]，從而產(chǎn)生和釋放大量細(xì)胞因子，其中白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8和腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子在牙周炎的發(fā)展進(jìn)程中起著重要的作用，可促使牙齦成纖維細(xì)胞凋亡、結(jié)締組織降解和骨組織吸收；同時(shí)，當(dāng)機(jī)體處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，宿主對(duì)牙周致病菌及其毒性產(chǎn)物的免疫應(yīng)答也可能發(fā)生改變，從而使牙周袋內(nèi)的炎性介質(zhì)增加，加重牙周的病變程度[29]。(3)Hp可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，生成大量過(guò)氧化氫從而誘發(fā)局部氧化應(yīng)激、產(chǎn)生大量活性氧族物質(zhì)，進(jìn)而引起牙周組織的直接損傷；另外，其也可能通過(guò)改變細(xì)胞信號(hào)通路途徑造成牙周組織對(duì)微生物免疫反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)從而導(dǎo)致牙周組織破壞[31]。

綜上所述，Hp感染可能是慢性牙周炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。本研究仍存在一定局限性：(1)納入的研究平均質(zhì)量評(píng)分僅為6.5分。(2)納入的研究多為病例對(duì)照研究，存在的選擇偏倚等可能會(huì)降低結(jié)果的精確性和檢驗(yàn)效能，可能對(duì)結(jié)果的可信度造成一定影響。(3)亞組分析中各研究異質(zhì)性較大，所得結(jié)論的普適性有限。納入的研究中采用了不同方法檢測(cè)Hp感染，如PCR、呼氣試驗(yàn)、快速尿素酶檢測(cè)試紙以及甲苯胺藍(lán)等；另外，在牙周炎的診斷中，部分研究憑借牙周臨床指標(biāo)診斷，部分研究借助拍攝X線(xiàn)片等輔助檢查進(jìn)行診斷。Hp感染檢測(cè)方式不同，牙周炎診斷指標(biāo)的不完全統(tǒng)一，都可能是導(dǎo)致本研究數(shù)據(jù)合并時(shí)異質(zhì)性較大的原因。但本研究進(jìn)行的亞組分析及敏感性分析結(jié)果均與總體一致，說(shuō)明研究間的異質(zhì)性并不影響證據(jù)質(zhì)量，結(jié)論外推性較好。