朱艷， 嚴(yán)夏

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州510120）

心力衰竭是指由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力（活動耐力受限）和液體潴留（肺淤血和外周水腫）等。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）臨床治療主要采用強心、利尿、擴血管藥物為主的對癥處理，而治療的重點是維護心肌功能和結(jié)構(gòu)，預(yù)防心肌再重創(chuàng)，延續(xù)心臟的射血功能。臨床治療常用的“金三角”方案，通過醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）等在控制血壓、血脂，改善心功能等方面較為有效，但副作用和心血管壓力同樣很大[1]。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHF屬本虛標(biāo)實之證，本虛是氣虛、陽虛、陰虛，標(biāo)實是痰飲、血瘀，治療主要以利水化濕、溫陽益氣、袪瘀通絡(luò)為原則[2]。苓桂術(shù)甘湯見于張仲景的《金匱要略方論》，此方在治療CHF方面臨床療效顯著[3]。雖然目前對于CHF的發(fā)病機理尚無定論，但就分子和免疫學(xué)研究結(jié)果來看，炎性因子和相關(guān)免疫因子對該病的發(fā)病和發(fā)展具有重要的影響。本研究主要通過觀察苓桂術(shù)甘湯加味方在治療CHF中對患者炎性因子白細(xì)胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的影響，分析其可能的作用機制，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2017年2月至2019年2月在廣東省中醫(yī)院心內(nèi)科住院部及門診接受治療的60例CHF患者為研究對象，其中男性36例，女性24例；年齡54～86歲，平均年齡（65.2±10.6）歲。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷參考Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2014年中華醫(yī)學(xué)會對慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的界定[4-6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整，具備足夠調(diào)研和分析需求；③美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅱ～Ⅳ級；④近期（3個月內(nèi)）未發(fā)生心肌梗塞；⑤超聲心動圖檢查結(jié)果佐證臨床癥狀不明顯的情況；⑥對患者及其監(jiān)護人進行研究內(nèi)容告知，并對風(fēng)險進行講解后同意參與本研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性原發(fā)疾病的患者；②存在藥物過敏，情況嚴(yán)重且影響療效的患者；③調(diào)研過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)情況的患者；④存在受試過程中斷情況的患者；⑤腎功能或免疫系統(tǒng)異常的患者；⑥合并感染、發(fā)熱等情況的患者；⑦合并惡性腫瘤疾病的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)抗心衰治療。①利尿治療方案：選擇呋塞米（速尿，中山三才醫(yī)藥集團有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44023242）靜脈給藥，每次20mg，每日2次；②心肌營養(yǎng)方案：選擇美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32025391）口服給藥，每次25mg，每日2次；③擴血管藥物：采用單硝酸異山梨酯（辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20066014）口服給藥，每次20mg，每日2次；④醛固酮拮抗劑（輔助性利尿藥）：選擇螺內(nèi)脂（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021273）口服，每次20mg，每日2次；⑤強心藥物：選擇曲美他嗪（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20065167）口服，每次20mg，每日3次；⑥降壓藥物：選擇厄貝沙坦（浙江華海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20058709）口服，每次150mg，每日3次。連續(xù)治療2周為1個療程。

1.5.2 觀察組 在對照組西醫(yī)常規(guī)抗心衰治療的基礎(chǔ)上，給予苓桂術(shù)甘湯加味方治療。苓桂術(shù)甘湯加味方的方藥組成有葶藶子30 g、茯苓15 g、桂枝10 g、白術(shù)20 g、丹參15 g、澤蘭10 g、炙甘草3 g等（所有中藥材均來自本院中藥房）。每天1劑，按照常規(guī)方法煎煮2次后，混合2次煎煮所得藥液，分早晚兩次溫服，連續(xù)治療2周為1個療程。

1.6 觀察指標(biāo)及檢測方法 取患者治療前和治療2周后空腹靜脈血5mL于無菌試管中，不抗凝密封保存。再以3 000 r/min離心10min，分離血清，然后于-80℃低溫下靜置，保存后待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定白細(xì)胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）等炎性因子水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，具體操作嚴(yán)格按說明書執(zhí)行。

1.7 統(tǒng)計方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 觀察組30例患者中，男17例，女13例；年齡56～86歲，平均年齡（65.51±10.84）歲；病因分類：缺血性18例，非缺血性12例；合并癥分類：高血壓10例，高血脂9例，糖尿病4例，既往心肌疾病7例；心功能NYHA分級：Ⅱ級1例，Ⅲ級21例，Ⅳ級8例；血壓情況：收縮壓（SBP）為（132.4±19.7）mmHg，舒張壓（DBP）為（72.5±12.5）mmHg；用藥種類：ACEI 19例，血管緊張素受體阻滯劑（ARB）17例，利尿劑18例，醛固酮受體拮抗劑16例。對照組30例患者中，男16例，女14例；年齡54～86歲，平均年齡（65.24±10.87）歲；病因分類：缺血性16例，非缺血性14例；合并癥分類：高血壓12例，高血脂9例，糖尿病6例，既往心肌疾病3例；心功能NYHA分級：Ⅱ級1例，Ⅲ級24例，Ⅳ級5例；血壓情況：SBP為（135.1±20.5）mmHg，DBP為（70.3±13.5）mmHg；用藥種類：ACEI 18例，ARB 16例，利尿劑17例，醛固酮受體拮抗劑15例。2組患者的性別、年齡和病情等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血清TNF-α水平比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療2周后，2組患者TNF-α水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組對血清TNF-α水平的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組患者治療前后血清TNF-α水平比較Table 1 Com parison of serum TNF-αlevel in the two groups before and after treatment（）

表1 2組患者治療前后血清TNF-α水平比較Table 1 Com parison of serum TNF-αlevel in the two groups before and after treatment（）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組tP N 30 30--TNF-α[ρ/（ng·L-1）]治療前273.12±18.7 272.45±17.8 0.142 0.443治療后168.13±19.3①②191.4±7.2①-6.187 0.000 t 21.399 23.120--P 0.000 0.000--

2.3 2組患者治療前后血清IL-10水平比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療2周后，2組患者血清IL-10水平均較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組對血清IL-10水平的升高作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 2組患者治療前后血清TGF-β1水平比較 表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療2周后，2組患者血清TGF-Β1水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組對血清TGF-β1水平的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組患者治療前后血清IL-10水平比較Table 2 Com parison of serum IL-10 levelin the two groups before and after treatment（）

表2 2組患者治療前后血清IL-10水平比較Table 2 Com parison of serum IL-10 levelin the two groups before and after treatment（）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組tP N 30 30--IL-10[ρ/（μg·mL-1）]治療前9.22±1.58 9.15±1.46 0.122 0.222治療后15.48±2.24①②10.57±2.71①2.357 0.011 t 12.508 2.527--P 0.000 0.000--

表3 2組患者治療前后血清TGF-β1水平比較Table 3 Comparison of serum TGF-β1 level in the two groups before and after treatment（）

表3 2組患者治療前后血清TGF-β1水平比較Table 3 Comparison of serum TGF-β1 level in the two groups before and after treatment（）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組tP N 30 30--TGF-β1[ρ/（pg·mL-1）]治療前72.86±10.34 72.23±10.57 0.233 0.408治療后42.78±8.61①②58.43±9.12①15.000 0.000 t 12.244 5.414--P 0.000 0.000--

3 討論

隨著人類現(xiàn)代物質(zhì)生活水平的不斷提高，全球環(huán)境惡化問題的日益加重，以及日趨老齡化的社會人文狀態(tài)，造成了許多慢性病和老年病的發(fā)病率越來越高[7]。研究[8-10]表明，慢性心力衰竭（CHF）的發(fā)病率高達(dá)10%以上，而中國已經(jīng)躍居成為僅次于歐美國家發(fā)病率的第二大發(fā)病高危地區(qū)，CHF對人們的生命健康、生活質(zhì)量和社會進步造成極為不利的影響。常規(guī)西藥治療方案的普及，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑等藥物的應(yīng)用，造成大量心腦血管及肝腎功能等系統(tǒng)性相關(guān)副作用和不良反應(yīng)，進一步影響患者機體電解質(zhì)平衡、激素水平、免疫系統(tǒng)以及血流動力學(xué)等狀態(tài)的穩(wěn)定[11-14]。

隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，中醫(yī)學(xué)對CHF的治療有了更深入的認(rèn)識。目前，大多中醫(yī)學(xué)者把CHF歸為“心痹”、“心水”、“痰飲”、“心悸”、“水腫”、“喘證”等范疇[15-16]，認(rèn)為CHF為本虛標(biāo)實之證，本虛主要為氣虛、陰虛、陽虛，標(biāo)實主要為痰飲、血瘀、痰濁，雖病位在心，但關(guān)聯(lián)腎、脾、肺、肝4臟，治則當(dāng)益氣溫陽、化濕利水、活血化瘀[17-19]。

本研究采用苓桂術(shù)甘湯加味方作為輔助治療方劑，其方藥組成包括：葶藶子、茯苓、桂枝、白術(shù)、丹參、澤蘭、炙甘草等。其中茯苓為君藥，可起到健脾祛濕、祛痰化飲的功效；桂枝為臣藥，具有通陽化氣、平?jīng)_降逆的作用；白術(shù)、葶藶子、澤蘭、丹參為佐藥，共達(dá)利水消腫、活血化瘀、益氣平喘之功效。該方是根據(jù)《傷寒論》的經(jīng)典方配伍而成，是較為有效的利尿化水、活血化瘀、通溫理氣作用的組方[20]。通過中藥藥物分析和藥理學(xué)臨床分析，該方可達(dá)強心利血作用，其中丹參是提高肌三磷酸腺苷活性的典型中成藥來源。楊潮等[21]認(rèn)為，苓桂術(shù)甘湯加減方可以作為彌補西藥治療局限性的用藥方案，該方在提高CHF患者心功能水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善治療效果等方面具有重要作用，同時還可有效改善患者的細(xì)胞免疫水平。

TNF-α的表達(dá)與心肌和乳頭肌的肌力作用呈負(fù)相關(guān)，左室收縮隨之減弱，直接影響心室重構(gòu)。同時TNF-α具有負(fù)性肌力作用，可以對心室構(gòu)建造成影響，細(xì)胞實驗顯示TNF-α的表達(dá)對心肌細(xì)胞和相關(guān)心臟惡性、重癥、衰竭等病癥的發(fā)生、發(fā)展具有重要誘導(dǎo)影響。藥理學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)茯苓有效成分茯苓多糖治療后的急性胰腺炎模型大鼠的TNF-α含量顯著下降[21，22]。本研究結(jié)果表明，加用苓桂術(shù)甘湯加味方的觀察組患者血清TNF-α含量明顯低于常規(guī)西藥治療的對照組水平。因此，可以認(rèn)為苓桂術(shù)甘湯加味方有助于改善CHF患者心室功能，提高臨床療效，這可能與抑制患者炎癥反應(yīng)、改善患者免疫功能等作用機制有關(guān)。另外，TNF-α還與左心室壁變薄、心室腔擴大、左心室舒張末期容積（LVEDV）增加等有關(guān)。

TGF-β1是一種重要的促纖維化細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的作用，可影響細(xì)胞內(nèi)其他信號通路的傳導(dǎo)和表達(dá)，特別是對血管緊張素Ⅱ受體（AngⅡ）構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)，具有影響心肌重塑和纖維化的導(dǎo)向作用[23]，因此，可以根據(jù)這一機制構(gòu)建CHF的預(yù)防和治療方案。通過本研究可知，觀察組患者治療后血清TGF-β1水平顯著低于西醫(yī)常規(guī)治療的對照組患者。這可能是由于TGF-β1作用于相關(guān)信號通路，影響心功能損傷相關(guān)因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和作用靶點，進而阻斷某些心肌損傷和心功能障礙，從而形成新的影響效果。但是也有研究報道顯示，TGF-β1基因的表達(dá)水平對不同心力衰竭患者發(fā)病情況下的作用和影響有較大差異，不同病情和發(fā)病狀態(tài)下患者血清TGF-β1對信號通路干預(yù)和分化效果不同，因此用藥效果也不同，故需要進一步對相關(guān)病理機制和靶向作用進行分析。

IL-10屬于機體較為重要的一種抗炎性細(xì)胞因子，主要來源于輔助性T細(xì)胞，可以拮抗多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這其中就包括TNF-α[24-26]。人體在正常炎性—免疫平衡狀態(tài)下，炎性因子和抗炎因子處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持機體正常炎性反應(yīng)和自我免疫反應(yīng)。因此，IL-10含量與疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局密切相關(guān)。本研究結(jié)果表明，觀察組患者治療后血清IL-10水平顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療的對照組患者，說明苓桂術(shù)甘湯加味方有助于改善CHF患者心功能，提高臨床療效。

綜上所述，苓桂術(shù)甘湯加味方可顯著降低CHF患者血清TNF-α和TGF-β1水平，提高IL-10水平，對調(diào)節(jié)炎性水平，改善心功能，提高治療效果具有重要意義。