高 羽，吳 越,梁 華，李 根

0 引言

膽汁淤積是指膽汁合成、分泌異常，以及肝內(nèi)外膽管中膽汁流動的機械性或功能障礙，繼而使膽汁成分入血所致的臨床綜合征。妊娠期膽汁淤積綜合征(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)確切的發(fā)病原因尚未明確，可能與激素、環(huán)境以及ABCB4基因編碼的MDR3蛋白缺陷[1]有關，特發(fā)于妊娠中、晚期[2]。70%的ICP發(fā)生在妊娠30周左右，而起病于12周之前的早發(fā)型ICP的報道較少，起病于8周的ICP更為罕見，國內(nèi)僅有3例起病于7周和9周的報道[3-4]，但其生化指標及臨床癥狀均不及本例患者嚴重。早發(fā)型ICP發(fā)病時間早，胎兒處于宮內(nèi)有毒環(huán)境的時間較長，容易造成圍產(chǎn)兒不良結局，甚至胎兒猝死。孕周越早，早產(chǎn)和新生兒窒息發(fā)生率越高，圍產(chǎn)兒不良結局的發(fā)生率越高。與晚期ICP相比，早發(fā)型ICP更容易發(fā)生不良妊娠結局[1,5-6]。對于早發(fā)型ICP的患者，尤其是起病在12周之內(nèi)的患者，藥物治療是否有效，藥物對胚胎的發(fā)育是否有影響，如何權衡利弊選擇適合的藥物需要進一步的研究分析。本文通過對1例輔助生殖術后雙胎妊娠并發(fā)早發(fā)型重度ICP患者的肝功能異常原因分析與用藥調(diào)整，探討輔助生殖術后雙胎妊娠并發(fā)早發(fā)型重度ICP患者如何進行藥物選擇及藥學監(jiān)護。

1 病例摘要

患者，女，30歲，因“停經(jīng)8+4周，肝功能異常1 d”入院?；颊咂綍r月經(jīng)規(guī)律，利用輔助生殖技術移植胚胎成功，持續(xù)給予黃體酮注射液10 mg，肌肉注射，每日1次至今。自訴孕早期輕微惡心、嘔吐等早孕反應。10+d前外院彩超提示宮內(nèi)雙孕囊，其中一孕囊未見胎心閃動及搏動，4+d前患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，伴夜間加重，1+d前外院肝功ALT 806 U/L，AST 242 U/L，TBA 120.3 μmol，遂至我院。患者3+年前因膽囊結石行保膽取石術，1+年前因雙側卵巢巧克力囊腫行腹腔鏡下囊腫剝除術，否認慢性病病史、傳染病史、遺傳病史、食物藥物過敏史。否認ICP病史。

患者入院后全身皮膚黏膜無黃染，復查肝功能，結果顯示，AST 252 U/L，ALT 865 U/L，AST/ALT 0.3，LDH 285 U/L，ALP 124 U/L，GGT 108 U/L，TBIL 14.7 μmol/L，TBA 248.1 μmol/L，DBIL 10.1 μmol/L，IBIL 4.6 μmol/L，輔助檢查見宮內(nèi)早孕(雙絨雙羊)，其中可見孕囊分別為5.0 cm×1.9 cm×3.4 cm、3.3 cm×2.5 cm×2.9 cm，前者可見胎心，后者未見胎心。自免肝抗體檢查陰性。乙肝兩對半檢查乙肝表面抗原陽性，其余陰性。丙型肝炎病毒核心抗原(-)，戊型肝炎病毒抗體(-)，血常規(guī)無明顯異常，凝血試驗無明顯異常，尿常規(guī)無明顯異常。入院診斷：重度ICP，宮內(nèi)早孕(一活胎一胚胎停育)，肝功能異常，ICP，IVF-ET術后。

入院后給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液，輸注過程中出現(xiàn)了風團樣皮疹，立即停藥并給予地塞米松注射液，癥狀消失。

2 討論

2.1 對患者進行降低膽汁酸、緩解瘙癢癥狀，延長孕周治療的可行性分析 雙胎妊娠與單胎妊娠相比，ICP的患病率更高，而利用輔助生殖技術的雙胎妊娠患者發(fā)生早發(fā)型ICP的風險更高，早發(fā)型ICP和重度ICP的臨床癥狀更重，圍產(chǎn)結局更差[7-8]。該患者屬于利用輔助生殖的孕婦，且是雙胎妊娠，有慢性肝膽基礎疾病等高危因素，屬于ICP高危人群，對于高危人群，其ICP發(fā)病率明顯升高?；颊咭匀砥つw瘙癢起病伴夜間加重，實驗室指標:TBA 248.1 μmol/L，TBIL 14.7 μmol/L，DBIL 10.1 μmol/L，IBIL 4.6 μmol/L，AST 252 U/L，ALT 865 U/L，AST/ALT 0.3，LDH 285 U/L，ALP 124 U/L，GGT 108 U/L，病毒學檢查陰性，排除肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒感染?；颊吣壳霸?+5周，屬于早發(fā)型ICP。圍產(chǎn)兒不良結局的發(fā)生與孕婦血清膽汁酸的水平呈正相關，重度ICP患者羊水糞染率比輕度ICP患者高1倍。該患者膽汁酸水平為正常值高限的25倍，且發(fā)病時間過早，肝酶中ALT、AST均比正常值高出5倍以上，肝功能差，妊娠結局可能更差。該患者要求保胎的意愿強烈，筆者進一步分析該患者肝功能異常的可能原因，去除誘因，使用藥物降低膽汁酸，保護肝功能，從而減少胎兒羊水糞染，在保證母親安全的基礎上盡量延長孕周，保證胎兒存活率。

2.2 患者肝功能異常的原因分析 患者發(fā)生ICP的原因，除了輔助生殖、雙胎妊娠、有慢性肝膽基礎疾病等高危因素外，還可能與激素水平、基因、環(huán)境、藥物等有關系?；颊邿o甲基多巴、肼苯達嗪、抗菌藥物、丙基硫氧嘧啶(PTU)及抗逆轉錄病毒藥物(ART)使用史，無家族史和ICP史。患者發(fā)生ICP的病因有可能是高雌激素狀態(tài)引起的。有報道，2例合并有卵巢過度刺激綜合征的患者均在進行胚胎移植后的妊娠早期出現(xiàn)了肝酶異常升高、全身皮膚瘙癢、膽汁酸升高等ICP表現(xiàn)，結果顯示，這2例患者體內(nèi)雌激素水平明顯升高[9]。本文患者也是在胚胎移植后妊娠早期出現(xiàn)重度ICP的表現(xiàn)，但該患者沒有卵巢過度刺激綜合征。追問病史得知，患者此次胚胎移植術后長期使用黃體酮保胎至今，推測黃體酮使患者體內(nèi)激素水平升高。有研究表明，妊娠晚期孕婦體內(nèi)的雌激素和孕激素達到高峰，雌激素的代謝產(chǎn)物17β雌二醇會抑制膽鹽輸出泵的功能，影響膽囊中膽汁的排空，造成膽汁淤積，最終進入母體循環(huán)，導致ICP的發(fā)生。有研究顯示，miR-148a可能通過PXR信號通路參與雌性激素誘導的ICP[10]。該患者應用黃體酮后，其激素指標及癥狀沒有明顯受益，且體內(nèi)激素水平升高，這可能是造成膽汁淤積的原因之一，因此，建議患者停止使用黃體酮。

2.3 該患者保護肝功能藥物的選用和調(diào)整分析

2.3.1 初始應用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的治療方案分析和評價 S-腺苷蛋氨酸是甲基供體和生理性巰基化合物的前體，可以直接抗肝細胞凋亡，還可以通過免疫調(diào)節(jié)來實現(xiàn)其保肝作用。同時，腺苷蛋氨酸是人體的一種天然成分，能有效阻止微管損傷，促進膽汁排泄，從而有效緩解膽汁淤積。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可以有效改善ICP患者的瘙癢程度，恢復肝功能，減少產(chǎn)后出血和延長妊娠周期，改善預后[11]。另外，S-腺苷蛋氨酸作用于子宮平滑肌收縮的調(diào)節(jié)[12]，對于早發(fā)型ICP患者的早產(chǎn)可能有抑制作用，可以用于妊娠期和哺乳期婦女。該患者瘙癢明顯，伴夜間加重，應用丁二磺酸腺苷蛋氨酸后，瘙癢癥狀及肝功能得到改善，但是患者在使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸后出現(xiàn)了明顯的風團樣過敏現(xiàn)象，不能繼續(xù)使用。

2.3.2 保護肝功能藥物的調(diào)整建議和分析 妊娠期膽汁淤積癥可以使用熊去氧膽酸治療，低劑量的熊去氧膽酸治療可以改善圍產(chǎn)結局[13]。隨機對照試驗顯示，熊去氧膽酸比S-腺苷蛋氨酸能夠更有效地降低總膽汁酸濃度，熊去氧膽酸兩藥聯(lián)合比單用S-腺苷蛋氨酸能更有效地降低天門冬氨酸的濃度，沒有發(fā)現(xiàn)圍產(chǎn)期死亡和藥物不良反應。因此，熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的治療中都是有效和安全的。熊去氧膽酸由于更有效、給藥方便、更經(jīng)濟而作為一線用藥[14-15]。Meta分析顯示，熊去氧膽酸比S-腺苷蛋氨酸能更有效地減少皮膚瘙癢評分。TBA和ALT的水平，減少早產(chǎn)分娩的幾率[16]。熊去氧膽酸能更好地控制肝生化指標水平，改善肝功能，顯著提高良性妊娠結局[17]。熊去氧膽酸在妊娠中晚期應用安全性良好，但其說明書中缺乏妊娠前3個月的實驗數(shù)據(jù)，不能在妊娠前3個月服用，該患者妊娠時間為8周，目前丁二磺酸腺苷蛋氨酸過敏，能否選用熊去氧膽酸治療需要權衡利弊。Meta分析[18]和病例對照研究[19]顯示，除了惡心和嘔吐外，熊去氧膽酸對母親和胎兒沒有顯示明顯的不良反應。本例患者膽汁酸水平升高，以直接膽紅素為主，綜合患者的意愿及熊去氧膽酸的有效性和安全性，應該使用熊去氧膽酸進行降膽汁酸治療，控制生化指標。然而，有報道，熊去氧膽酸在用于ICP的治療時，可能會增加胎兒輕度房室傳導阻滯的發(fā)生[20]，因此，在后續(xù)的治療中應注意監(jiān)測并評估胎兒心臟功能。

隨著膽汁淤積的進展，患者會出現(xiàn)肝細胞損傷，需進行抗炎、保肝等綜合治療。該患者的生化指標提示肝功能明顯異常。目前，常用的肝功能保護劑主要有抗氧化類藥物、保肝解毒藥、肝細胞膜修復保護劑、甘草酸苷類。多烯磷脂酰膽堿作為肝細胞膜修復劑可促進肝細胞的再生，并將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式。其還具有減少氧化應激與脂質過氧化，抑制肝細胞凋亡，通過降低IL-12、TNF-α降低炎癥反應和抑制肝星狀細胞活化、防治肝纖維化等功能，從多個方面保護肝細胞免受損害。有研究表明，多烯磷脂酰膽堿可有效改善ICP患者皮膚瘙癢及黃疸等臨床不適癥狀，促進患者肝功能恢復，降低不良妊娠結局發(fā)生率，且用藥安全可靠[21]。結合患者目前病情較重，肝酶明顯升高，可以使用多烯磷脂酰膽堿保護肝臟功能。

甘草酸制劑可通過抑制多種炎癥因子來減輕肝臟炎癥，改善肝細胞功能，同時其還具備抗氧化、抗細胞凋亡及調(diào)節(jié)免疫作用[22-24]。2015年版中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組指導編撰的《藥物性肝損傷診治指南》推薦異甘草酸鎂用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型藥物性肝損傷。異甘草酸鎂注射液治療重癥肝炎能夠抑制病毒細胞的復制，延緩肝纖維化進展，并降低血清膽紅素的含量，同時將肝酶維持在正常水平，促進肝功能恢復，療效確切[25]，異甘草酸鎂可顯著降低重型肝炎肝衰竭患者的ALT水平，不良反應發(fā)生率低于其他甘草酸制劑[26]。甘草酸及其衍生物具有腎上腺皮質激素樣作用，可輕度抑制免疫，抗炎保肝，在機體炎癥、免疫反應較重時可考慮優(yōu)先使用。雖然研究病例較少，但有研究表明，甘草酸使用過程中無明顯不良反應[27]。該患者肝酶異常升高明顯，可以使用異甘草酸鎂注射液保護肝臟功能。

谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普羅寧、水飛薊素類和雙環(huán)醇雖然可以用于保肝解毒、抗氧化，但在ICP中的應用效果還不明確。

甘草酸及其衍生物具有腎上腺皮質激素樣作用，可輕度抑制免疫，抗炎保肝，在機體炎癥、免疫反應較重時可考慮優(yōu)先使用，該患者肝酶升高明顯，病情較重，權衡利弊后，選擇使用異甘草酸鎂和多烯磷脂酰膽堿注射液抗炎保肝。

2.4 藥學監(jiān)護和患者轉歸 患者對注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸過敏，使用異甘草酸鎂注射液時需要觀察患者是否出現(xiàn)紅疹、風團等過敏癥狀。使用異甘草酸鎂過程中，要定期檢測血壓和血清鉀、鈉濃度，有無假性醛固酮增多癥。經(jīng)過檢測和觀察，患者在使用熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿和異甘草酸鎂注射液聯(lián)合降低膽汁酸、保護肝功能的過程中，并未出現(xiàn)不良反應。該患者臨床瘙癢癥狀好轉，膽汁酸降低到10 μmol/L以下，肝功能恢復正常，但是由于早發(fā)型ICP的發(fā)病時間早，隨著妊娠周期增加，激素水平增加，有復發(fā)的可能，需繼續(xù)服用熊去氧膽酸，當出現(xiàn)皮膚瘙癢等癥狀時，需要及時就醫(yī)。

3 結語

輔助生殖技術、雙胎妊娠作為高危因素，隨著妊娠階段體內(nèi)激素水平及內(nèi)環(huán)境改變，可誘發(fā)膽汁淤積的發(fā)生。肝內(nèi)膽汁淤積綜合征可能導致羊水糞染、胎兒窘迫、早產(chǎn)，甚至胎兒宮內(nèi)死亡等不良妊娠結局，隨著膽汁酸水平升高，發(fā)生不良妊娠結局風險逐漸增加。起病時間早晚與發(fā)生不良妊娠結局風險相關，早發(fā)型ICP發(fā)生早產(chǎn)和死胎的風險更大[28]，早發(fā)型重度ICP圍產(chǎn)結局更差。使用輔助生殖技術且是雙胎的妊娠婦女，長期使用黃體酮注射液，ICP癥狀可能加重，圍產(chǎn)兒結局受到影響。對于輔助生殖、雙胎妊娠婦女，應關注膽汁酸情況，及時停止孕激素的使用。對于妊娠期婦女，選擇降低膽汁酸藥物及保護肝功能藥物時，除了考慮患者病情，更要關注胎兒安全性?；颊邞檬走x藥物丁二磺酸腺苷蛋氨酸過敏后，可以選擇熊去氧膽酸口服降低膽汁酸濃度，多烯磷脂酰膽堿和甘草酸制劑療效確切，用藥期間對胎兒無明顯影響，可以從多種途徑保護肝細胞，降低膽汁酸。雖然有研究表明以上藥物對胎兒相對安全，但是還需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實，本例患者選擇三聯(lián)用藥，藥物對胎兒的遠期影響還需要進一步的隨訪和研究。