曾明輝，陳 璐，張麗娟，張曉勤，侯雅琴，封永莉，歐亞青，邊 原

(1.四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 成都 611530；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 610054)

伏立康唑屬三唑類抗真菌藥物。其抗菌譜廣，抗菌活性高，具有非線性動力學特征，可透過血-腦脊液屏障，組織濃度高，經肝酶系統(tǒng)代謝，產物經膽汁和尿液排泄。伏立康唑主要通過抑制真菌中由細胞色素P450 介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，以達到抗真菌感染的效果。臨床應用證明該藥比傳統(tǒng)抗真菌藥物治療侵襲性曲霉菌感染作用更有效，已成為治療曲霉菌感染的首選藥物[1]。隨著伏立康唑在臨床上應用的增多，關于其不良反應的報道也日益增多。其藥物相關的毒副作用發(fā)生率達到18～29.26%；涉及神經、肝膽、胃腸等10個系統(tǒng)；常見中樞外周神經系統(tǒng)損害，視覺改變(30%)，肝腎功能損害(13.4%)，神經功能障礙(28.13%)等[2]。其不良反應的發(fā)生可能與伏立康唑的血藥濃度有關[3，4]，根據國外文獻報道[5]：伏立康唑有效藥物濃度范圍為1.5～5.5 μg/ml。而國內文獻多以1.0～5.0 μg/ml作為臨床使用伏立康唑的有效血藥濃度[6]。文采用HPLC方法監(jiān)測某醫(yī)院臨床使用伏立康唑的患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，探討伏立康唑臨床使用中穩(wěn)態(tài)血藥濃度相關的影響因素，從而以此輔助臨床用藥，提高伏立康唑臨床使用的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2017年12月四川省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科、呼吸科、腎病內科等使用伏立康唑的患者78例。樣本116例/次，其中男54名，女24名。年齡19～74歲。體重36.8～80.0 kg，BMI 13.03～27.68 kg/m2。給藥方式分別為靜脈靜脈給藥49例，口服給藥25例。用藥方案為200 mg，Bid。

1.2 方法

1.2.1儀器與試劑試藥 Waters 2695高效液相色譜儀(美國Waters公司)；電子分析天平BP 211D (德國Sartorius公司)；渦旋混勻器IKA VORTEX GENIUS；Mini14K 微型高速離心機(杭州奧盛儀器有限公司)。伏立康唑對照品(批號YY95007 上海綠葉生物科技有限公司)；甲醇、乙腈為色譜純；試驗用水：去離子純凈水。

1.2.2血藥濃度監(jiān)測方法 同時收集所有監(jiān)測伏立康唑濃度、患者肝腎功，血常規(guī)等病理數(shù)據(采血最接近時間段)。均于用藥第五劑前采血。采集患者血2 ml于EDTA抗凝采血管中，于3000 r/min離心5 min，分離血漿。離心后，取患者200 μl血漿，加入400 μl乙腈沉淀蛋白，渦旋混勻3 min，于14000 r/min離心5 min，取上清液20 μl，記錄分析結果。

1.2.3色譜條件 Gemini C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)色譜柱，流動相為流動相：乙腈-冰醋酸(0.16%)=(47：53)；流速為1.0 ml/min，檢測波長254 nm，柱溫為35 ℃。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，并進行相關性分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 伏立康唑血藥濃度血藥濃度分布范圍為：未檢出-14.89 μg/ml；平均血藥濃度(3.50±2.90) μg/ml。其中<1 μg/mL 30例次，占25.86%；1～5 μg/ml 59例次50.86%；大于5 μg/ml 27例次占23.28%。以1～5 μg/ml為判斷標準[6]，血藥濃度不達標率為49.14%。

2.2 肝功能指標與伏立康唑血藥濃度的相關性血藥濃度與谷草/谷丙、肌酐、間接膽紅素、尿素、天門冬氨酸氨基轉移酶、直接膽紅素、總膽紅素成正相關；與白蛋白、估算腎小球濾過率、總蛋白成負相關(P< 0.05)。見表1。

3 討論

伏立康唑血藥濃度與肝功能、皮疹、視覺障礙等不良反應有關，由于個體差異大，不達標率高，需通過TDM進行調整。

雖本研究中未對患者年齡及其給藥方式是否對伏立康唑血藥濃度產生影響做相關分析。但有文獻報道[7]年齡的差異會造成年齡<35歲的患者其伏立康唑血藥濃度明顯小于年齡>35歲者，這可能與年齡較小的患者肝臟代謝酶功能活躍相關。同時有文獻指出[8]靜脈輸注比口服更容易引起患者出現(xiàn)幻視等神經系統(tǒng)不良反應，這可能由于靜脈輸注僅造成患者體內伏立康唑瞬時高濃度，使其透過血腦屏障更易出現(xiàn)神經系統(tǒng)不良反應。

表1 患者生化資料及其與伏立康唑血藥濃度的相關性

總蛋白可分為白蛋白和球蛋白兩類，能維持血漿膠體滲透壓的恒定；其非專一性的運輸?shù)鞍?，能與體內許多難溶性的小分子有機物和無機離子可逆地結合形成易溶性的復合物，成為這些物質在血液循環(huán)中的運輸形式；而白蛋白具有維持血液正常膠體滲透壓和PH、運輸多種代謝物、調節(jié)被運輸物質的生理作用和解除其毒性、免疫作用以及營養(yǎng)作用等多種功能[9，10]；健康人群血清總蛋白的正常參考值：60～80 g/L。伏立康唑在組織中分布廣泛，血漿蛋白結合率為58%[11]，本研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑濃度與白蛋白和總蛋白成負相關，且由于化療或是嚴重、復雜感染患者常伴有低蛋白血癥，因此針對此類患者，建議臨床醫(yī)生可以此為參考調整給藥方案。

體外研究表明伏立康唑通過肝臟P450同工酶代謝，其中CYP2C19作用尤為重要，這種酶具有基因多態(tài)性，有研究報道15～20%的亞洲人屬于弱代謝者，但于臨床而言不易做到基因普查[12]。而轉氨酶是反映肝臟功能的一項指標；主要存在于肝細胞內。當肝細胞發(fā)生炎癥、壞死、中毒等，造成肝細胞受損時，轉氨酶便會釋放到血液里，使血清轉氨酶升高[13]。直接膽紅素又稱結合膽紅素，是由間接膽紅素進入肝后受肝內葡萄糖醛酸基轉移酶的作用與葡萄糖醛酸結合生成的；肝臟對膽紅素的代謝起著重要作用，包括肝細胞對血液中間接膽紅素的攝取、結合和排泄三個過程。血清直接膽紅素的升高，說明經肝細胞處理后膽紅素從膽道的排泄發(fā)生障礙[14]。據本研究結果所顯示，建議醫(yī)生根據谷草/谷丙、膽紅素、天門冬氨酸氨基轉移酶等指標來評估患者肝功建立對應的給藥方案。

此外，伏立康唑僅有約2%的藥物以原型經尿排出，但本研究仍可看出伏立康唑血藥濃度與肌酐、尿素、估算腎小球濾過率等腎功能指標相關，對此需進一步探討。