曾明輝，陳 璐，張麗娟，張曉勤，侯雅琴，封永莉，歐亞青，邊 原

(1.四川省邛崍市醫(yī)療中心醫(yī)院，四川 成都 611530；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610054)

伏立康唑?qū)偃蝾惪拐婢幬铩Ｆ淇咕V廣，抗菌活性高，具有非線性動(dòng)力學(xué)特征，可透過(guò)血-腦脊液屏障，組織濃度高，經(jīng)肝酶系統(tǒng)代謝，產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄。伏立康唑主要通過(guò)抑制真菌中由細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，以達(dá)到抗真菌感染的效果。臨床應(yīng)用證明該藥比傳統(tǒng)抗真菌藥物治療侵襲性曲霉菌感染作用更有效，已成為治療曲霉菌感染的首選藥物[1]。隨著伏立康唑在臨床上應(yīng)用的增多，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增多。其藥物相關(guān)的毒副作用發(fā)生率達(dá)到18～29.26%；涉及神經(jīng)、肝膽、胃腸等10個(gè)系統(tǒng)；常見中樞外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，視覺(jué)改變(30%)，肝腎功能損害(13.4%)，神經(jīng)功能障礙(28.13%)等[2]。其不良反應(yīng)的發(fā)生可能與伏立康唑的血藥濃度有關(guān)[3，4]，根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[5]：伏立康唑有效藥物濃度范圍為1.5～5.5 μg/ml。而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)多以1.0～5.0 μg/ml作為臨床使用伏立康唑的有效血藥濃度[6]。文采用HPLC方法監(jiān)測(cè)某醫(yī)院臨床使用伏立康唑的患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，探討伏立康唑臨床使用中穩(wěn)態(tài)血藥濃度相關(guān)的影響因素，從而以此輔助臨床用藥，提高伏立康唑臨床使用的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2017年12月四川省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸科、腎病內(nèi)科等使用伏立康唑的患者78例。樣本116例/次，其中男54名，女24名。年齡19～74歲。體重36.8～80.0 kg，BMI 13.03～27.68 kg/m2。給藥方式分別為靜脈靜脈給藥49例，口服給藥25例。用藥方案為200 mg，Bid。

1.2 方法

1.2.1儀器與試劑試藥 Waters 2695高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司)；電子分析天平BP 211D (德國(guó)Sartorius公司)；渦旋混勻器IKA VORTEX GENIUS；Mini14K 微型高速離心機(jī)(杭州奧盛儀器有限公司)。伏立康唑?qū)φ掌?批號(hào)YY95007 上海綠葉生物科技有限公司)；甲醇、乙腈為色譜純；試驗(yàn)用水：去離子純凈水。

1.2.2血藥濃度監(jiān)測(cè)方法 同時(shí)收集所有監(jiān)測(cè)伏立康唑濃度、患者肝腎功，血常規(guī)等病理數(shù)據(jù)(采血最接近時(shí)間段)。均于用藥第五劑前采血。采集患者血2 ml于EDTA抗凝采血管中，于3000 r/min離心5 min，分離血漿。離心后，取患者200 μl血漿，加入400 μl乙腈沉淀蛋白，渦旋混勻3 min，于14000 r/min離心5 min，取上清液20 μl，記錄分析結(jié)果。

1.2.3色譜條件 Gemini C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)色譜柱，流動(dòng)相為流動(dòng)相：乙腈-冰醋酸(0.16%)=(47：53)；流速為1.0 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm，柱溫為35 ℃。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，并進(jìn)行相關(guān)性分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 伏立康唑血藥濃度血藥濃度分布范圍為：未檢出-14.89 μg/ml；平均血藥濃度(3.50±2.90) μg/ml。其中<1 μg/mL 30例次，占25.86%；1～5 μg/ml 59例次50.86%；大于5 μg/ml 27例次占23.28%。以1～5 μg/ml為判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，血藥濃度不達(dá)標(biāo)率為49.14%。

2.2 肝功能指標(biāo)與伏立康唑血藥濃度的相關(guān)性血藥濃度與谷草/谷丙、肌酐、間接膽紅素、尿素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、總膽紅素成正相關(guān)；與白蛋白、估算腎小球?yàn)V過(guò)率、總蛋白成負(fù)相關(guān)(P< 0.05)。見表1。

3 討論

伏立康唑血藥濃度與肝功能、皮疹、視覺(jué)障礙等不良反應(yīng)有關(guān)，由于個(gè)體差異大，不達(dá)標(biāo)率高，需通過(guò)TDM進(jìn)行調(diào)整。

雖本研究中未對(duì)患者年齡及其給藥方式是否對(duì)伏立康唑血藥濃度產(chǎn)生影響做相關(guān)分析。但有文獻(xiàn)報(bào)道[7]年齡的差異會(huì)造成年齡<35歲的患者其伏立康唑血藥濃度明顯小于年齡>35歲者，這可能與年齡較小的患者肝臟代謝酶功能活躍相關(guān)。同時(shí)有文獻(xiàn)指出[8]靜脈輸注比口服更容易引起患者出現(xiàn)幻視等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，這可能由于靜脈輸注僅造成患者體內(nèi)伏立康唑瞬時(shí)高濃度，使其透過(guò)血腦屏障更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

表1 患者生化資料及其與伏立康唑血藥濃度的相關(guān)性

總蛋白可分為白蛋白和球蛋白兩類，能維持血漿膠體滲透壓的恒定；其非專一性的運(yùn)輸?shù)鞍祝芘c體內(nèi)許多難溶性的小分子有機(jī)物和無(wú)機(jī)離子可逆地結(jié)合形成易溶性的復(fù)合物，成為這些物質(zhì)在血液循環(huán)中的運(yùn)輸形式；而白蛋白具有維持血液正常膠體滲透壓和PH、運(yùn)輸多種代謝物、調(diào)節(jié)被運(yùn)輸物質(zhì)的生理作用和解除其毒性、免疫作用以及營(yíng)養(yǎng)作用等多種功能[9，10]；健康人群血清總蛋白的正常參考值：60～80 g/L。伏立康唑在組織中分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為58%[11]，本研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑濃度與白蛋白和總蛋白成負(fù)相關(guān)，且由于化療或是嚴(yán)重、復(fù)雜感染患者常伴有低蛋白血癥，因此針對(duì)此類患者，建議臨床醫(yī)生可以此為參考調(diào)整給藥方案。

體外研究表明伏立康唑通過(guò)肝臟P450同工酶代謝，其中CYP2C19作用尤為重要，這種酶具有基因多態(tài)性，有研究報(bào)道15～20%的亞洲人屬于弱代謝者，但于臨床而言不易做到基因普查[12]。而轉(zhuǎn)氨酶是反映肝臟功能的一項(xiàng)指標(biāo)；主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死、中毒等，造成肝細(xì)胞受損時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶便會(huì)釋放到血液里，使血清轉(zhuǎn)氨酶升高[13]。直接膽紅素又稱結(jié)合膽紅素，是由間接膽紅素進(jìn)入肝后受肝內(nèi)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用與葡萄糖醛酸結(jié)合生成的；肝臟對(duì)膽紅素的代謝起著重要作用，包括肝細(xì)胞對(duì)血液中間接膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄三個(gè)過(guò)程。血清直接膽紅素的升高，說(shuō)明經(jīng)肝細(xì)胞處理后膽紅素從膽道的排泄發(fā)生障礙[14]。據(jù)本研究結(jié)果所顯示，建議醫(yī)生根據(jù)谷草/谷丙、膽紅素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等指標(biāo)來(lái)評(píng)估患者肝功建立對(duì)應(yīng)的給藥方案。

此外，伏立康唑僅有約2%的藥物以原型經(jīng)尿排出，但本研究仍可看出伏立康唑血藥濃度與肌酐、尿素、估算腎小球?yàn)V過(guò)率等腎功能指標(biāo)相關(guān)，對(duì)此需進(jìn)一步探討。