邢豐 馮國安

慢性粒細胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）是由于骨髓多功能造血干細胞發(fā)生異常增殖而引起的惡性血液疾病，其中約有95%的CML 患者存在Ph 染色體陽性和BCR/ABL 融合基因。CML 在成人白血病患者中的發(fā)病率僅為10%～15%，而且好發(fā)于中年人，該疾病早期癥狀不明顯，臨床上可將CML 分為慢性期、加速期和急性期，且大多數(shù)確診為CML 者處于慢性期[1-2]，如若繼續(xù)發(fā)展則后果嚴重[3]。BCR/ABL 融合蛋白是CML 產生和發(fā)展的分子生物學基礎，通過導致機體出現(xiàn)一系列信號蛋白的磷酸化過程，進而引起細胞凋亡和增殖分化黏附等[4-5]。酪氨酸激酶抑制劑諸如伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼等，其主要通過抑制BCR-ABL 融合蛋白進而發(fā)揮分子靶向治療CML 的功效[6]，已經作為CML 的一線治療方案廣泛應用于臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017 年1 月—2019 年1 月間住院治療的84 例CML患者作為研究對象，按照《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南（2016 年版）》，入選患者均經過骨髓象和外周血象等檢查，確診為CML。在臨床上，外周血嗜堿粒細胞比例不高于20%，原始細胞比例不高于15%，而且具有明顯的骨髓增生現(xiàn)象[7]。并且需排除藥物過敏史和嚴重肝腎功能損害者。本研究中所有患者均知情同意并經我院倫理委員會批準實施。按照隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，其中對照組42 例，男性18 例，女性24 例，年齡在39～75 歲，平均年齡為（55.67±12.75）歲，Sokal 評分：低危18 例，中危20 例，高危4 例；觀察組42 例，男性17 例，女性25 例，年齡在40～77 歲之間，平均年齡為（56.12±10.97）歲，Sokal 評分：低危18 例，中危21 例，高危3例。兩組患者的年齡、性別比例和Solal 評分等臨床一般性資料經檢驗差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對于對照組患者給予常規(guī)化療方案，結合實際病情選擇合適的化療藥物，如慢性期內選擇干擾素、羥基脲；加速期和急性期內VMP 化療方案（即長春新堿+6-巰基嘌呤+強的松）進行治療。觀察組患者在常規(guī)化療方案的基礎上加用伊馬替尼片（Novartis Pharma Schweiz AG 生 產，瑞 士，批 準 文 號：H20150298，H20150112，規(guī)格：0.4 g，0.1 g），如慢性期患者每次口服400 mg，每天1 次，需于早餐后30min 后服用藥物；加速期和急性期內患者口服伊馬替尼的初始計量為400 mg/次，每天1 次，如若未出現(xiàn)明顯的不良反應，則藥物劑量需增加至600 mg/次。兩組患者均需持續(xù)接受臨床治療1 年，而且在治療期間要嚴密監(jiān)測血常規(guī)的變化。

1.3 觀察指標

比較兩組患者不同時間點的完全細胞遺傳緩解率（CCyR）、完全血液學緩解率（CHR）和分子生物學緩解率（MMR）。其中，完全細胞遺傳緩解指骨髓中未發(fā)現(xiàn)Ph（+）細胞；完全血液學緩解指外周血白細胞（WBC）小于10×109/L，血小板（PLT）小于450×109/L，WBC 分類中無幼稚細胞，且無白血病的臨床體征；分子生物學緩解指骨髓RT-PCR檢測顯示BCR-ABL/ABL值小于5。另外，通過上述指標評估患者的臨床療效，即完全緩解（達到上述三項指標要求者）、部分緩解（至少1 項指標符合要求，且骨髓中Ph（+）細胞不足35%者）、未緩解（上述三項均未達到要求，且骨髓中Ph（+）細胞達到35%者）[8]?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

比較兩組患者的免疫功能指標：采用流式細胞儀測定，T 細胞免疫功能指標（CD3+、CD4/CD8 數(shù)值）、NK 細胞數(shù)值。

比較兩組患者的生存質量評分：采用GQL-74 生命質量綜合評定量表進行評估，指標內容具體包括軀體健康、心理健康、社會功能、物質生活等。

比較兩組患者在治療期間可能出現(xiàn)的不良反應情況：皮疹、惡心嘔吐、下肢水腫、肝功能異常等。另外，比較兩組患者的耐藥性情況，可以分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。其中，原發(fā)性耐藥指經初始標準治療4 周以上者未達到WBC 下降標準，用藥3 個月未達到完全血液學緩解標準，用藥6 個月未達到微小細胞遺傳緩解標準，用藥1 年未達到部分或完全細胞遺傳學緩解標準[9]。繼發(fā)性耐藥指治療后患者達到血液學緩解標準，達到微小細胞遺傳學緩解標準的程度不符合一般水平，或者有其它證據(jù)可以顯示患者在某項結構域中發(fā)生了突變。

1.4 統(tǒng)計學方法

選擇SPSS20.0 進行分析，采用t檢驗比較兩組間的計量資料；采用χ2檢驗比較兩組間的計數(shù)資料，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者完全緩解6 例，部分緩解24 例，未緩解12 例，客觀緩解率為71.43%（30/42）；對照組患者完全緩解3 例，部分緩解17 例，未緩解22 例，客觀緩解率為47.62%（20/42）。經統(tǒng)計學分析，觀察組的客觀緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.941，P=0.026）。

2.2 兩組CCyR、CHR、MMR 比較

通過比較不同治療時間點的CCyR、CHR、MMR，結果顯示：治療6 個月和1 年后，觀察組的CCyR 顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.3 兩組免疫指標比較

治療前兩組患者的免疫功能指標CD3+、CD4/CD8、NK 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后的各項免疫功能指標均較治療前顯著改善（P＜0.05），而且，相比于對照組，觀察組患者的免疫功能指標改善幅度更為顯著，詳見表2。

2.4 兩組生存質量評分比較

治療前兩組患者的生存質量評分（軀體健康、心理健康、物質生活、社會功能）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后的各項指標均較治療前改善（P＜0.05），而且，相比于對照組，觀察組患者的生活質量評分指標改善幅度更為顯著，詳見表3。

表1 兩組患者的CCyR、CHR、MMR 比較[例（%）]

表2 兩組患者的免疫功能比較（）

表2 兩組患者的免疫功能比較（）

注：與治療前相比，＊P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

表3 兩組患者的生存質量評分比較（分，）

表3 兩組患者的生存質量評分比較（分，）

注：與治療前相比，＊P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

2.5 兩組不良反應及耐藥性分析

觀察組共出現(xiàn)10 例：2 例皮疹、3 例惡心嘔吐、2 例肝功能異常以及3 例血常規(guī)紊亂；對照組共出現(xiàn)9 例：3 例皮疹、4 例惡心嘔吐、1 例肝功能異常及1 例血常規(guī)紊亂。經統(tǒng)計學檢驗，兩組間的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

針對于伊馬替尼的耐藥性分析，結果顯示觀察組原發(fā)性耐藥率為42.86%，繼發(fā)性耐藥率為23.81%。

3 討論

CML 屬于粒系細胞增殖的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，可追溯至骨髓造血干細胞，慢性期患者病情尚可有效控制；而處于加速期和急性期則病情會急劇惡化，預后也大多不良，同時也伴隨著低熱、乏力、臟器腫大等臨床特征[10]。CML 是由于DNA 不斷產生異常的蛋白質以干擾骨髓中正常白細胞的生成，導致不成熟的白細胞數(shù)量急劇增加，反過來也會抑制骨髓的正常造血功能，并且還會隨著血液擴散到全身的器官。針對不同分期的CML 需給予不同的治療方案，慢性期主要控制疾病進展和維持正常血細胞水平為主，加速期和急性期主要以清除白血病細胞、促進恢復骨髓造血功能為主，多采用化療方案但效果也有限[11]。

臨床上有可能治愈白血病的方法就是異基因造血干細胞移植，但存在供體數(shù)量有限、免疫排斥反應以及器官感染的因素限制。作為第一代酪氨酸激酶抑制劑的伊馬替尼，可以阻斷ATP 與酪氨酸蛋白相結合，抑制酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化，阻止融合基因的不斷增殖。有研究表明，伊馬替尼不會對正常的細胞增殖造成不良影響，具有靶向特異性[12]。伊馬替尼可有效延長患者生存期，已成為CML 的一線標準治療藥物。而且，伊馬替尼口服吸收迅速且與血漿蛋白結合率非常高。本研究結果顯示，觀察組患者的客觀緩解率顯著高于對照組的；治療6 個月和1 年后，觀察組的CCyR顯著高于對照組；治療后觀察組的免疫功能指標和生活質量評分均顯著優(yōu)于對照組；不良反應方面，兩組間無明顯差異，但觀察組伊馬替尼原發(fā)性耐藥率為42.86%，繼發(fā)性耐藥率為23.81%。伊馬替尼治療CML 具有良好的臨床效果，可有效改善免疫功能和生活質量，安全性良好，但需注意其藥物耐藥性的發(fā)生，嚴格按照臨床指征用藥。

伊馬替尼應用于CML 的臨床治療，以加速期和急性期產生耐藥性的比重較大。原因為BCR/ABL 激酶位點變異，或融合蛋白基因擴增和過度表達。臨床上針對于伊馬替尼耐藥性的問題處理多以加大用藥劑量為主，若效果不明顯則需停止用藥，后續(xù)考慮聯(lián)合其它化療藥物以降低BCR/ABL 信號通路的敏感度，增加藥效作用。