茅鴦對，丁靜，任文霞，朱清，張永秉，謝敏

浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，寧波市，315100

0 引言

體外診斷醫(yī)療器械，是指在疾病的預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預(yù)測過程中[1]，用于人體樣本（血液、體液、組織液等）體外檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、儀表、裝置、設(shè)備、系統(tǒng)等產(chǎn)品。這些器械可以單獨使用，也可以與儀器、器具、設(shè)備或者系統(tǒng)組合使用[2]。體外診斷醫(yī)療器械直接對人體造成傷害的情況較少，大部分是不同程度的間接傷害[3]。若診斷結(jié)果出現(xiàn)偏差，會直接影響醫(yī)師對患者的診斷結(jié)果，從而導(dǎo)致實施不合理的治療方案，造成患者不同程度的生理傷害和精神傷害。鑒于該類產(chǎn)品有其特殊性，目前體外診斷醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測已成為難點和焦點問題。因此目前迫切需要構(gòu)建新模式來監(jiān)測體外診斷醫(yī)療器械不良事件，同時制定高效合理的監(jiān)測工作程序使之有序運作。

1 體外診斷醫(yī)療器械不良事件的特征

由于體外診斷醫(yī)療器械不直接作用于人體，其不良事件特殊性呈現(xiàn)為如下幾點：第一，群發(fā)性明顯。體外診斷醫(yī)療器械多是批量生產(chǎn)與銷售，若已導(dǎo)致不良事件，則可能是多地點大規(guī)模發(fā)生，影響范圍廣。第二，信號相對隱蔽。其他醫(yī)療器械發(fā)生不良事件易被發(fā)現(xiàn)以及有效處理，而體外診斷醫(yī)療器械僅僅是醫(yī)生做醫(yī)療決策的輔助手段，故不良事件常易被忽略。第三，影響因素眾多。由于該類產(chǎn)品的多樣性和復(fù)雜性, 其生產(chǎn)和技術(shù)、保存和使用條件等差異較大，對體外診斷醫(yī)療器械不良事件的判定和調(diào)查處理相對復(fù)雜[4]。第四，滯后性較強。體外診斷醫(yī)療器械缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，難以把握產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，發(fā)現(xiàn)時已使用結(jié)束或危害已經(jīng)造成一段時間。

2 體外診斷試劑不良事件的表現(xiàn)和成因

筆者調(diào)研與統(tǒng)計了近幾年體外診斷醫(yī)療器械不良事件上報情況，將不同的具體表現(xiàn)形式總結(jié)分析如下：診斷前所發(fā)生的體外診斷醫(yī)療器械不良事件主要表現(xiàn)為試劑包裝破損、儀器設(shè)備異常、試劑性狀異常、試劑標(biāo)識錯誤、試劑漏液、質(zhì)控結(jié)果異常、試劑過期、試劑缺失；診斷后所發(fā)生的體外診斷醫(yī)療器械不良事件主要表現(xiàn)為結(jié)果不準(zhǔn)確（假陽性、假陰性、定量數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確），結(jié)果無法顯示，結(jié)果無法判讀，結(jié)果出現(xiàn)整批污染。不良事件成因主要是以試劑性能指標(biāo)缺陷為主，包括試劑準(zhǔn)確度差、試劑精密度差、試劑靈敏性低、試劑假陽性率高、試劑假陰性率高、試劑特異性差、檢測耗材性能缺陷等問題。體外診斷醫(yī)療器械不良事件成因還包括由試劑問題導(dǎo)致的情況，如試劑性能缺陷、試劑性能不合格、試劑失效、試劑儲存不當(dāng)、試劑運輸不當(dāng)、試劑變質(zhì)、試劑污染、試劑標(biāo)識錯誤、試劑過期、試劑說明書缺陷；由儀器問題導(dǎo)致的儀器污染、儀器部件故障、維護保養(yǎng)不當(dāng)、儀器老化、儀器不配套；由人員問題導(dǎo)致的儀器參數(shù)設(shè)定錯誤、檢查程序不當(dāng)、樣本處理不當(dāng)、試劑儲存不當(dāng)、未進行校準(zhǔn)程序、試劑或校準(zhǔn)物不當(dāng)使用、儀器操作錯誤、試劑分裝不當(dāng)。

3 體外診斷醫(yī)療器械不良事件全程化云監(jiān)測模式研究

3.1 體外診斷醫(yī)療器械不良事件全程化云監(jiān)測模式概述

體外診斷醫(yī)療器械不良事件涉及產(chǎn)品全生命周期，即設(shè)計開發(fā)環(huán)節(jié)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險管理、經(jīng)營環(huán)節(jié)和使用環(huán)節(jié)的風(fēng)險管理，所以全程化信息追溯是必要基礎(chǔ)。鑒于監(jiān)測工作中最大瓶頸是實際上報不良事件數(shù)量遠遠低于實際發(fā)生的數(shù)量，以及監(jiān)測信息未得到快速聚集和有效利用，筆者建議構(gòu)建體外診斷醫(yī)療器械不良事件全程化云監(jiān)測模式，以擴大監(jiān)測覆蓋面，實現(xiàn)各個監(jiān)測主體信息共享與利用，提高監(jiān)測水平和效率。

體外診斷醫(yī)療器械不良事件全程化云監(jiān)測模式，如圖1所示。平臺用戶包括體外診斷醫(yī)療器械上市許可持有人、經(jīng)營企業(yè)、使用單位、個人、不良事件監(jiān)測中心和專家智庫等六大類。云監(jiān)測的主要流程包括信息收集、數(shù)據(jù)上報、數(shù)據(jù)分析、風(fēng)險分級、調(diào)查處理、分析評價以及控制等七個步驟，每個步驟有其對應(yīng)的工作內(nèi)容和其責(zé)任主體：

第一，信息收集，要求責(zé)任主體主動調(diào)查和收集已發(fā)生或可能發(fā)生的不良事件，其責(zé)任主體為上市許可持有人、經(jīng)營企業(yè)和使用單位。

第二，數(shù)據(jù)上報，要求責(zé)任主體在信息收集的基礎(chǔ)上，根據(jù)云平臺不良事件的上報要求準(zhǔn)確及時填寫不良事件相關(guān)內(nèi)容，其責(zé)任主體為上市許可持有人、經(jīng)營企業(yè)、使用單位和個人。其中個人用戶是不良事件來源的重要補充，因此在云平臺中將特別針對個人用戶提供專門的不良事件上報通道。

第三，數(shù)據(jù)分析，將由云平臺自動完成。云平臺根據(jù)接收到的不良事件描述，通過大數(shù)據(jù)挖掘、信號聚類、關(guān)聯(lián)分析等人工智能算法對不良事件開展分析評估。

第四，風(fēng)險分級，云平臺根據(jù)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果自動推導(dǎo)出該不良事件的風(fēng)險等級。

第五，調(diào)查處理，云平臺數(shù)據(jù)分析結(jié)果將報送給上市許可持有人，要求持有人根據(jù)不良事件描述和云平臺分析結(jié)果開展企業(yè)內(nèi)外部的調(diào)查，分析不良事件產(chǎn)生原因。云平臺確定不良事件風(fēng)險等級后報送給對應(yīng)監(jiān)管部門，開展相應(yīng)監(jiān)管。其責(zé)任主體為上市許可持有人，各級監(jiān)管部門根據(jù)風(fēng)險等級適當(dāng)介入。

第六，分析與評價，根據(jù)上市許可持有人、監(jiān)管部門（若介入）的調(diào)查結(jié)果，不良事件監(jiān)測中心開展綜合評價，將評價結(jié)果反饋給持有人。其責(zé)任主體為不良事件監(jiān)測中心。

第七，控制，要求上市許可持有人根據(jù)不良事件發(fā)生的原因和不良事件監(jiān)測中心的反饋提出相應(yīng)的解決辦法，避免不良事件的再發(fā)生。根據(jù)實際情況，可能需要開展質(zhì)量改進或再評價工作。其責(zé)任主體為持有人，其他主體應(yīng)當(dāng)配合協(xié)助完成。

在云平臺中專家智庫將作為必要的輔助，協(xié)助云平臺分析判斷部分風(fēng)險等級模棱兩可的不良事件。部分云平臺無法分析其風(fēng)險等級的不良事件，將從專家智庫中隨機抽選數(shù)名此領(lǐng)域的經(jīng)過資格認證的行業(yè)專家、技術(shù)人員、監(jiān)管人員等，共同分析研判該不良事件的風(fēng)險等級，完成研判后將該風(fēng)險等級報送云平臺。同時，專家智庫可作為監(jiān)管部門的備用梯隊，積極參與到不良事件的監(jiān)管工作中，加強不良事件監(jiān)測工作的專業(yè)性，分擔(dān)各級監(jiān)管部門的監(jiān)管壓力。

3.2 體外診斷醫(yī)療器械不良事件全程化云監(jiān)測模式核心工作程序研究

3.2.1 收集與報告工作程序

收集與報告體外診斷醫(yī)療器械不良事件工作程序如圖2所示，各個監(jiān)測主體遵循“可疑即報”的原則，上報所有導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件，針對死亡事件、嚴(yán)重傷害事件、群體不良事件，國家各級監(jiān)測機構(gòu)按云監(jiān)測模式的全流程開展重點監(jiān)測，而對于危害較小或未產(chǎn)生信號聚集的其他事件，監(jiān)測主體在完成監(jiān)測風(fēng)險分級工作后，自行開展不良事件監(jiān)測后續(xù)工作，不良事件報表及其信息更新，年度定期風(fēng)險評價報告由系統(tǒng)向監(jiān)測機構(gòu)備案，監(jiān)測機構(gòu)確認事件得到控制即可。筆者建議在原有的國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測系統(tǒng)中增設(shè)體外診斷醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測端口，設(shè)置體外診斷醫(yī)療器械持有人、經(jīng)營企業(yè)、使用單位及個人上報和信息共享權(quán)限，持有人、經(jīng)營企業(yè)與使用單位不同主體上報的產(chǎn)品不良事件報告由系統(tǒng)自動反饋給相關(guān)主體，便于高效調(diào)查與處理。

圖2 體外診斷醫(yī)療器械不良事件收集與報告工作程序Fig.2 The collection and report process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

3.2.2 調(diào)查工作程序

體外診斷醫(yī)療器械不良事件調(diào)查工作程序包括首次報告審核、現(xiàn)場調(diào)查、文獻調(diào)研、專家論證、綜合分析和反饋六大環(huán)節(jié)，如圖3所示。第一，各個監(jiān)測主體在國家報告系統(tǒng)中上報不良事件后，監(jiān)測機構(gòu)審核報告的完整性和真實性，及時修正偏差之處，同時厘清首次報告未盡事宜。第二，監(jiān)測機構(gòu)調(diào)查人員對發(fā)生醫(yī)療器械不良事件的醫(yī)療機構(gòu)和上市持有人開展調(diào)查工作，調(diào)查內(nèi)容為不良事件調(diào)查和體外診斷醫(yī)療器械信息調(diào)查。發(fā)生死亡事件、嚴(yán)重傷害事件、群體不良事件或產(chǎn)品風(fēng)險較高時，監(jiān)管部門會介入調(diào)查。第三，監(jiān)測機構(gòu)在總結(jié)分析以往發(fā)生的類似不良事件的同時，檢索醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（如中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中文生物醫(yī)學(xué)期刊/會議文獻數(shù)據(jù)庫、CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫等），關(guān)注國外該品種警告信和不良事件信息，形成本次事件文獻調(diào)研報告書。第四，省級監(jiān)測部門針對嚴(yán)重不良事件或其他必要情況召開專家論證會。邀請5～8位生產(chǎn)技術(shù)專家、臨床專家以及審評專家共同探討論證事件與醫(yī)療器械關(guān)聯(lián)性，明確體外診斷醫(yī)療器械本身是否具有質(zhì)量缺陷，下一步應(yīng)當(dāng)采取的技術(shù)和行政措施以及對臨床使用的建議。第五，省級監(jiān)測中心技術(shù)人員召開內(nèi)部評價會，形成評價意見后報送至國家中心，國家中心形成安全性技術(shù)評價報告。第六，省級監(jiān)測中心將調(diào)查結(jié)果通報給同級衛(wèi)生健康委員會，同時向醫(yī)療機構(gòu)和上市許可持有人反饋調(diào)查結(jié)果、評價意見和工作建議。根據(jù)需要，通過媒體或其他渠道向公眾反饋使用警示信息，防止類似事件再次發(fā)生[5-6]。

圖3 體外診斷醫(yī)療器械不良事件調(diào)查工作程序Fig.3 The investigation process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

3.2.3 分析與評價工作程序

體外診斷醫(yī)療器械不良事件分析與評價工作程序包括初步分析評價、識別危險（源）、關(guān)聯(lián)性評價、對應(yīng)措施評價以及產(chǎn)品風(fēng)險評價五大步驟，如圖4所示。第一，國家或省級藥品不良事件監(jiān)測中心初步分析評價結(jié)論包括不符合報告標(biāo)準(zhǔn)、需要補充資料、進一步處理、繼續(xù)監(jiān)測、確定為不良事件共5種。若與上市許可持有人的初步評價結(jié)果不相符，需要結(jié)合定期風(fēng)險評價報告判定。第二，識別對患者的危險（源）環(huán)節(jié)要求縝密分析不良事件發(fā)生原因、產(chǎn)品風(fēng)險程度以及危害，可以使用危害分類的風(fēng)險分析法，對產(chǎn)品信息進行分類整理，結(jié)合持有人風(fēng)險分析報告，從產(chǎn)品固有風(fēng)險點和使用風(fēng)險點進行原因分析，并將處理情況（應(yīng)對措施等）反饋給醫(yī)療機構(gòu)，尤其可直接解決涉及使用的問題。第三，不良事件關(guān)聯(lián)性評價結(jié)論包括與產(chǎn)品有關(guān)、與產(chǎn)品無關(guān)、無法確定三種，若持有人的評價結(jié)果與初始報告人不一致，應(yīng)以最嚴(yán)格的評價結(jié)果（嚴(yán)格程度：與產(chǎn)品有關(guān)＞無法確定＞與產(chǎn)品無關(guān)）作為關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果，持有人的不一致意見可在報告中備注說明。關(guān)聯(lián)性的判斷受原患疾病、并用醫(yī)療器械、臨床操作等多因素影響，持有人應(yīng)科學(xué)客觀地進行評價。第四，對應(yīng)的措施包括通過設(shè)計取得固有的方法，降低不正確的結(jié)果發(fā)生概率；通過上述方法不可行，則實施防護措施以降低不正確的結(jié)果報給醫(yī)師或患者的概率；若防護措施不可行，向使用者提供安全信息三種情況，監(jiān)測機構(gòu)對不良事件對應(yīng)措施是否合理進行評價。第五，監(jiān)測機構(gòu)對產(chǎn)品風(fēng)險的評價。通過對上述4個項目的綜合評價，總結(jié)分析體外診斷醫(yī)療器械的風(fēng)險。持有人還應(yīng)對該風(fēng)險是否合理，開展產(chǎn)品風(fēng)險評價。當(dāng)情況嚴(yán)重、影響面廣、產(chǎn)品風(fēng)險較高時，國家或省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)啟動產(chǎn)品再評價[7]。上市許可持有人對上市產(chǎn)品安全性進行持續(xù)研究，按要求撰寫定期風(fēng)險評價報告。

圖4 體外診斷醫(yī)療器械不良事件分析與評價工作程序Fig.4 The analysis and evaluation process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

3.2.4 控制工作程序

體外診斷醫(yī)療器械不良事件控制工作程序，如圖5所示，體外診斷醫(yī)療器械上市許可持有人的風(fēng)險控制措施實施策略如下：首先，當(dāng)嚴(yán)重不良事件發(fā)生后，采用暫停生產(chǎn)、銷售、召回等措施后，產(chǎn)品的危害只是得到了暫時的控制，需要采取進一步的風(fēng)險控制措施。持有人首先應(yīng)該考慮能否從改進產(chǎn)品的精密度、準(zhǔn)確度、靈敏度、特異性等性能指標(biāo)和產(chǎn)品開發(fā)設(shè)計上去完善從而獲得可靠的安全性（涉及到事項變更的，要進行注冊或備案變更）。其次，如果無法從產(chǎn)品設(shè)計上做出風(fēng)險防控，就要采取相應(yīng)的防護措施，以檢查出結(jié)果測量的不正確問題，比如對樣本進行完整性檢查，篩檢問題樣本；當(dāng)結(jié)果不正確時能有報警或錯誤等信息提示；進一步規(guī)范原材料、半成品和成品的質(zhì)量檢查。再者，當(dāng)從產(chǎn)品設(shè)計和防護都無法控制的時候，可以采取發(fā)布警告性信息，或修改產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽、操作手冊等安全性信息控制，比如在注意事項中加入出現(xiàn)精密度、準(zhǔn)確度、診斷靈敏度異常等情況應(yīng)有可能產(chǎn)生原因的解釋說明；對于檢測儀器、體外診斷試劑等不恰當(dāng)使用會促成不正確結(jié)果的警告。最后，當(dāng)以上情況都無法讓風(fēng)險進一步降低時候，考慮開展體外診斷醫(yī)療器械再評價工作，進行風(fēng)險與受益進一步的分析，如果再評價后最終的結(jié)果仍然是風(fēng)險大于受益，產(chǎn)品需要撤市、主動注銷產(chǎn)品的批準(zhǔn)證明文件。

圖5 體外診斷醫(yī)療器械不良事件風(fēng)險控制工作程序Fig.5 The control process of in vitro diagnostic medical devices adverse events

體外診斷醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)、使用單位應(yīng)及時告知持有人不良事件的詳細情況并上報監(jiān)測機構(gòu)，根據(jù)嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)概率，采取相應(yīng)的控制措施，如暫停銷售、暫停使用，做好涉事產(chǎn)品的停用、封存和記錄保存等工作，積極配合持有人、監(jiān)管部門后續(xù)的控制措施。

若持有人所實施的控制措施未能發(fā)揮實質(zhì)性作用，藥品監(jiān)督管理部門可以采取發(fā)布警示信息、暫停生產(chǎn)銷售和使用、責(zé)令召回、要求其修改說明書和標(biāo)簽、組織開展再評價等措施，并對持有人進行監(jiān)督檢查[8]。對群體不良事件，省級以上藥品監(jiān)督管理部門可以根據(jù)風(fēng)險情況采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用等控制措施，組織監(jiān)督檢查，并及時向社會發(fā)布警示和處置信息。同級衛(wèi)生行政部門應(yīng)當(dāng)暫停醫(yī)療機構(gòu)使用該產(chǎn)品，采取措施積極救治患者[9]。

4 總結(jié)

體外診斷醫(yī)療器械的使用與人民的生命安全和身體健康息息相關(guān)，科學(xué)、合理的不良事件全過程云監(jiān)測模式能夠及時識別產(chǎn)品上市后的風(fēng)險信號，使安全隱患得到一定控制，及時減輕或消除不良事件帶來的各種影響，該模式有助于監(jiān)管部門提升體外診斷醫(yī)療器械風(fēng)險監(jiān)測水平，提高風(fēng)險管理能力，發(fā)揮體外診斷醫(yī)療器械的使用效能，從而確保廣大患者的健康安全。