王相平 孫浩 宋曉楠 管殿堯

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·短篇論著·

腫瘤標志物p53、Ki67在不同分型腺性膀胱炎組織中陽性表達率的相關(guān)性分析

王相平 孫浩 宋曉楠 管殿堯

腺性膀胱炎(cystitis glandularis， CG)是一種膀胱黏膜組織轉(zhuǎn)化性病變，隨著醫(yī)學科學的發(fā)展,對其發(fā)病機制的認識有了進一步的提高。膀胱內(nèi)部某些刺激因素(感染、結(jié)石、阻塞和毒素)導(dǎo)致膀胱移行上皮增殖化生學說[1]現(xiàn)被普遍接受，除此之外，胚胎殘留學說也被廣為關(guān)注。CG與癌變的關(guān)系目前尚無肯定證據(jù)。隨著膀胱鏡的廣泛使用，CG的檢出率不斷增高，但膀胱腺癌的發(fā)病率并未發(fā)現(xiàn)明顯增高，僅占膀胱原發(fā)腫瘤的2%，極大的反差說明CG的生物學特性尚待更加深入研究。大部分學者認為CG與膀胱腺癌的發(fā)生關(guān)系密切，CG如果廣泛彌散存在細胞巢和囊腫則更被視為癌前病變的先兆,所以，目前治療CG的手段常與治療膀胱腫瘤一致，一般為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后表柔比星、羥喜樹堿等化療藥物灌注化療預(yù)防復(fù)發(fā)。但仍有學者持相反態(tài)度，認為CG與膀胱癌發(fā)生并無直接關(guān)系，臨床治療CG時可能存在“過度治療”的情況。本文通過分析CG與膀胱腺癌腫瘤標志物陽性表達率的相關(guān)性，為不同分型CG術(shù)后的灌注化療提供治療依據(jù)。因p53與Ki67在惡性腫瘤中陽性表達率較高，膀胱腺癌中p53與Ki67的表達更為顯著[2]，故收集了我院2011年1月至2014年6月CG手術(shù)患者120例及膀胱腺癌患者30例，對其p53、Ki67的陽性表達率進行了相關(guān)性分析研究?，F(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

收集2011年1月至2014年6月于我院行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的CG患者120例的術(shù)后免疫組化結(jié)果，及30例膀胱腺癌患者腫瘤組織標本免疫組化結(jié)果。患者年齡50～60歲，平均年齡64.2歲。性別未做統(tǒng)計。

二、方法

120例CG患者按照膀胱鏡觀察結(jié)果，分為腸腺瘤樣型、乳頭樣型、濾泡樣型、慢性炎癥型4組，分別記錄每組例數(shù)。膀胱腺癌30例單列1組。免疫組化SABC法觀察每組的p53及Ki67的陽性例數(shù)并記錄。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理，應(yīng)用四格表Fisher確切概率法比較腫瘤標志物p53、Ki67在不同分型CG與膀胱腺癌組織間陽性表達率的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、CG與膀胱腺癌中p53陽性表達比較

腸腺瘤樣型及乳頭樣型CG與濾泡樣型及慢性炎癥型CG的p53陽性表達比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；腸腺瘤樣型及乳頭樣型CG與膀胱腺癌p53陽性表達比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；濾泡樣型及慢性炎癥型CG與膀胱腺癌p53陽性表達比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不同分型CG及膀胱腺癌的p53陽性表達見表1。膀胱腺癌p53染色見圖1，CG p53染色見圖2。

表1 不同分型CG及膀胱腺癌的p53陽性表達[n(%)]

腸腺瘤樣型及乳頭樣型CG與濾泡樣型及慢性炎癥型CG比較，*P<0.05

二、CG與膀胱腺癌中Ki67陽性表達比較

腸腺瘤樣型及乳頭樣型CG與濾泡樣型及慢性炎癥型CG的Ki67陽性表達比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；腸腺瘤樣型及乳頭樣型CG與膀胱腺癌Ki67陽性表達比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；濾泡樣型與慢性炎癥型CG與膀胱腺癌Ki67陽性表達比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不同分型CG及膀胱腺癌的Ki67陽性表達見表2。膀胱腺癌Ki67染色見圖3,CG Ki67染色見圖4。

表2 不同分型CG及膀胱腺癌的Ki67陽性表達[n(%)]

腸腺瘤樣型及乳頭樣型CG與濾泡樣型及慢性炎癥型CG比較，*P<0.05

圖1 膀胱腺癌p53表達(HE染色，×100)

圖2 CG p53表達(HE染色，×100)

圖3 膀胱腺癌Ki67表達(HE染色，×100)

圖4 CG Ki67表達(HE染色，×100)

三、腫瘤標志物p53、Ki67在不同分型CG與膀胱腺癌組織間陽性表達率的結(jié)果分析

分析顯示，腸腺瘤樣型與乳頭樣型CG p53、Ki67陽性表達率與膀胱腺癌相關(guān)性很高，由此判斷腸腺瘤樣型和乳頭樣型CG很可能具有惡性潛能，是癌前病變，而濾泡樣型和慢性炎癥型CG不是癌前病變。

討 論

CG 1887年由Von Limberk首先報道，發(fā)病原因至今仍未完全明了,目前較公認的觀點是因某些因素刺激致移行上皮化生學說。大多數(shù)學者認為CG的發(fā)生發(fā)展是一個漸變的過程，即移行上皮細胞單純增生形成Brunn巢，之后以Brunn巢為中心囊性變，管腔面被履移行上皮，此時稱為囊性膀胱炎。Brunn巢管腔內(nèi)上皮細胞可進一步轉(zhuǎn)化為與腸黏膜相似的粘液柱狀上皮，此類細胞的細胞核位于基底部，胞質(zhì)富含暗染色顆粒，此時稱之為CG。因其病因復(fù)雜，大體形態(tài)與惡性腫瘤相似，甚至與膀胱腺癌伴發(fā)，CG的生物學行為一直受到人們的關(guān)注。

關(guān)于CG的生物學特性，一些學者認為CG不僅是膀胱腺癌的癌前病變更是膀胱其他惡性腫瘤的癌前病變。Rosin等[3]的研究表明，感染而發(fā)炎的細胞能影響膀胱細胞核仁染色體上基因移位，進一步探索發(fā)現(xiàn)其膀胱細胞內(nèi)的氧自由基損傷染色體引起基因移位，從而使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化成為癌細胞，而CG最主要的病因也是膀胱內(nèi)部的感染，所以二者從病因角度分析也有關(guān)聯(lián)。Fujimoto等[4]通過PCR方法研究認為,CG患者中p53突變與膀胱腫瘤的分級、臨床分期及血管侵襲性等密切相關(guān)。從以上報道不難看出CG在某種程度上與膀胱腫瘤有著密切關(guān)系，惡性潛能也是存在的。

但最近有學者通過對166例CG病患的長期隨訪分析發(fā)現(xiàn)，膀胱腫瘤的發(fā)生與CG并無太大關(guān)系，術(shù)后不必頻繁復(fù)查，對膀胱灌注化療也提出疑問[5]。從學者的不同觀點來看，CG的治療不能一概而論，因灌注化療藥物不良反應(yīng)較大，是否所有的CG術(shù)后都需灌注化療臨床上是一個問題。本文通過對p53、Ki67的陽性表達分析認為，不同分型CG的惡性潛能是不同的，可依據(jù)實驗結(jié)果針對性實施目前對于CG的臨床治療。

腫瘤標志物p53與Ki67是目前公認的膀胱腫瘤標志物，p53基因是迄今為止被研究最多的一種具有凋亡調(diào)節(jié)作用的癌基因，并被認為與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，在50%以上的腫瘤中可以檢測到其高表達[6]。Ki67是一種核增殖相關(guān)抗原，其表達的高低可以反映細胞的增殖狀態(tài)[7-9]。有文獻指出表達p53較高的CG類型具有惡性潛能[10]，這與本文中所研究的腸腺瘤樣型及乳頭樣型CG與膀胱腺癌p53的陽性表達率具有極大的相關(guān)性的結(jié)果一致。國內(nèi)尚有學者認為在病理類型中，腸上皮化生型及前列腺上皮化生型CG與膀胱腺癌的p53、Ki67表達率也具有極大的相關(guān)性[11]。

通過本次數(shù)據(jù)分析，從臨床治療角度考慮，應(yīng)避免“過度治療”。腸腺瘤樣型與乳頭樣型CG在生物學特性上與膀胱癌關(guān)系密切，具有惡性潛能，電切術(shù)后應(yīng)在24 h內(nèi)行膀胱灌注化療，且應(yīng)選擇表柔比星、羥喜樹堿等不良反應(yīng)較小的化療藥物。而濾泡樣型及慢性炎癥型無明顯惡行潛能,可術(shù)后隨診觀察治療。

[1] Semins MJ， Schoenberg MP． A case of florid cystitis glandularis[J]． Nat Clin Pract Urol,2007,4(6):341-345.

[2] Lopez Beltran A, Montironi R， Cheng L.Microcystic urothelial carcinoma: morphology, immunohistochemistry and clinical behaviour[J].Histopathology,2014,64(6):872-879.

[3] Rosin MP, Saad el Din Zaki S, Ward AJ, et al.Involvement of inflammatory reactions and elevated cell proliferation in the development of bladder cancer in schistosomiasis patients[J].Mutat Res,1994,305(2):283-292.

[4] Fujimoto K, Yamada Y, Okajima E, et al.Frequent association of p53 gene mutation in invasive bladder cancer[J].Cancer Res,1992,52(6):1393-1398.

[5] Yi X, Lu H, Wu Y, et al.Cystitis glandularis: A controversial premalignant lesion[J].Oncol Lett,2014,8(4):1662-1664.

[6] 李中興,馮瑞,吳丹,等． P53及Ki67在腺性膀胱炎中的表達及其臨床意義[J]． 臨床泌尿外科雜志,2011,26(7):506-509．

[7] 方海偉,程躍,蔣軍輝,等． p53、Ki67腫瘤標志物在不同分型腺性膀胱炎中的表達及臨床意義[J]． 中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2010,16(2):183-185．

[8] 陳志強,位志峰,葉章群,等． 腺性膀胱炎中腫瘤相關(guān)指標的改變和臨床分型的探討[J]． 中華醫(yī)學雜志,2005,85(26):1842-1844．

[9] 何屹,張志根,丁偉,等． 腺性膀胱炎CK20、Ki67表達意義的研究[J]． 臨床醫(yī)學,2007,27(9):79-80．

[10] Wei Z, Ye Z, Chen Z.Expression of hTERT, p53 and PCNA in cystitis glandularis[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2007,27(4):437-439.

[11] 劉思寬,李愛華,左曉明，等.伴有上尿路梗阻的腺性膀胱炎的病理特征和免疫組化表達[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2014,19(2):122-124.

(本文編輯：徐漢玲)

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10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.010

2016-06-17)