徐 亭 嚴斐斐 張純慧 張艷橋

骨是胃癌轉(zhuǎn)移的少見部位，近年來臨床研究報道的胃癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.9～10%[1-3]，尸檢中的結(jié)果略高，但也僅為13.4%[4]，其發(fā)生率遠遠低于腹膜、肝和肺轉(zhuǎn)移，然而胃癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后卻極差。目前臨床研究顯示骨轉(zhuǎn)移是胃癌的獨立不良預(yù)后因素，骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時間僅4個月[5]。因此，明確胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及預(yù)后因素對了解胃癌骨轉(zhuǎn)移的高危人群、判斷患者預(yù)后并及時選擇合理的治療方式有著重要的意義。本文將對157例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進行統(tǒng)計分析，以探討胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征及預(yù)后因素，以期為胃癌骨轉(zhuǎn)移的診斷、治療及判斷預(yù)后提供一定的參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2007年4月—2013年12月哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院診治的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者157例的臨床資料，其中男性106例，女性51例，年齡21～82歲，中位年齡57歲。骨掃描聯(lián)合CT或者MRI診斷骨轉(zhuǎn)移78例，全身PET-CT 23例，CT 40例，MRI 16例。108例患者行姑息性化療，其中35例同時聯(lián)合骨轉(zhuǎn)移放療。11例行單純骨放療，38例行支持對癥治療。116例接受雙膦酸鹽類藥物治療，其中70例伊班膦酸鈉，37例唑來膦酸，9例帕米膦酸二鈉，41例未行雙膦酸鹽類藥物治療。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第7版TNM分期法分期。

1.2 入組標準

(1)組織學證實為胃腺癌，排除重復(fù)癌及病理亞型如小細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、鱗狀細胞癌及淋巴瘤患者；(2)最初診斷胃癌時(同時性骨轉(zhuǎn)移)及治療中新進展或隨訪期間(異時性骨轉(zhuǎn)移)診斷的骨轉(zhuǎn)移均需影像學檢查(包括骨掃描、CT、MRI或者全身PET-CT)證實；(3)有完整的臨床資料和隨訪結(jié)果。

1.3 隨訪

研究的主要終點是骨轉(zhuǎn)移之后的總生存期(Overall survival after bone metastasis，OS-BM)，定義為首次發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移至任何原因死亡的時間或末次隨訪時間。同時，定義總生存期(Overall survival，OS)為診斷胃癌至任何原因死亡的時間或末次隨訪時間。隨訪至2015年12月，無失訪患者。

1.4 統(tǒng)計分析

運用SPSS 18.0軟件處理數(shù)據(jù)，用χ2檢驗及t檢驗比較胃癌骨轉(zhuǎn)移患者各亞組之間的臨床病理參數(shù)。生存資料用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank檢驗行單因素分析，Cox比例風險模型行多因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌骨轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及骨轉(zhuǎn)移特征

157例患者中，87例(49%)為胃癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移，其中53例進行了根治切除。本組患者診斷骨轉(zhuǎn)移的中位時間為280.5天，其中胃癌術(shù)后患者為389天，非胃癌術(shù)后者為106天。157例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征及骨轉(zhuǎn)移特征見表1和表2。

胃癌患者最常見的骨轉(zhuǎn)移部位是脊柱、骨盆和肋骨。78.3%的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者伴有骨外臟器轉(zhuǎn)移，最常見的部位依次是遠處淋巴結(jié)、胸膜、肝臟和腹膜。

與此同時，根據(jù)骨轉(zhuǎn)移特征，如骨轉(zhuǎn)移診斷時間、骨轉(zhuǎn)移數(shù)量及是否伴發(fā)骨外轉(zhuǎn)移，將胃癌骨轉(zhuǎn)移的患者進行分組，包括同時性骨轉(zhuǎn)移組及異時性骨轉(zhuǎn)移組、單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移組及多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移組、單純骨轉(zhuǎn)移組及伴骨外轉(zhuǎn)移組，并分析比較各亞組之間診斷骨轉(zhuǎn)移時的臨床基線特征。經(jīng)統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，伴骨外轉(zhuǎn)移組CEA顯著高于單純骨轉(zhuǎn)移組(115vs. 30 ng/mL；t=-4.027，P<0.001)。與單發(fā)性骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者相比，低分化腺癌(χ2=9.905，P=0.002)、印戒細胞癌(χ2=10.865，P=0.001)及粘液腺癌(χ2=5.601，P=0.018)多見于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者。除此之外，各亞組之間其余臨床基線特征并無統(tǒng)計學差異。

2.2 預(yù)后及影響因素分析

本研究中的患者中位OS為342天，中位OS-BM為109天，其中胃癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移患者中位OS顯著長于非胃癌術(shù)后患者(598vs. 166天；χ2=75.898，P<0.001)，然而兩組患者中位OS-BM無統(tǒng)計學差異(112vs. 108天；χ2=0.649，P=0.420)。單因素分析發(fā)現(xiàn)胃癌骨轉(zhuǎn)移的OS-BM與CEA水平、LDH水平、血紅蛋白濃度、白蛋白濃度、伴發(fā)骨外轉(zhuǎn)移及治療方式有關(guān)，而與性別、年齡、胃癌病理分化、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、骨轉(zhuǎn)移的時間、數(shù)量及部位、CA199水平、ALP水平、Ca+濃度無關(guān)(表1)。多因素分析顯示，CEA升高及伴有骨外轉(zhuǎn)移是胃癌骨轉(zhuǎn)移患者OS-BM的獨立不良預(yù)后因素(P<0.05)，而姑息性化療與雙膦酸鹽治療能有效降低患者死亡風險(P<0.05)(表3，圖1～4)。

表1 157例胃癌骨轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征

Note：WD-MD：well to moderately differentiated adenocarcinoma；PD：poorly differentiated adenocarcinoma；SRC：signet ring cell；MAC：mucinous adenocarcinoma.

表2 胃癌骨轉(zhuǎn)移部位及骨外轉(zhuǎn)移臟器分布

Note：a include brain，skin，spleen and renicapsule.

表3 胃癌骨轉(zhuǎn)移患者OS-BM預(yù)后因子的多因素Cox回歸分析

圖1 骨外轉(zhuǎn)移對生存曲線影響Figure 1 The effect of extra-osseous metastasis on survival curves of patients

圖2 CEA水平對生存曲線影響Figure 2 The effect of CEA on survival curves of patients

圖3 雙磷酸鹽藥物水平對生存曲線影響Figure 3 The effect of Bisphosphonates therapy on survival curves of patients

圖4 化療對生存曲線影響Figure 4 The effect of chemotherapy on survival curves of patients

3 討論

胃癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率低及預(yù)后差的特點提示我們胃癌骨轉(zhuǎn)移可能有其特有的臨床病理特征。本研究發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的胃癌患者病理多為低分化腺癌、印戒細胞癌及粘液腺癌，浸潤深度多達T4，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期多為N2及N3。既往研究發(fā)現(xiàn)病理分化越差，T分期及N分期越晚，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風險顯著越高[2，6]，因此，病理分化較差、局部浸潤較深及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分期較晚的胃癌患者可能更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。確診胃癌至發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的中位間隔時間為280.5天，與文獻報道的8～16月相近[1-4，7-8]。多項臨床研究報道骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生在胃癌術(shù)后1～2年內(nèi)[2，9-10]，與本研究統(tǒng)計的389天比較一致。因此，病理分化較差、局部浸潤較深、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分期較晚的胃癌患者在隨訪中應(yīng)警惕骨轉(zhuǎn)移可能，尤其是胃癌術(shù)后1～2年內(nèi)。

本研究發(fā)現(xiàn)最常見的骨外轉(zhuǎn)移部位依次是遠處淋巴結(jié)、胸膜、肝、腹膜，與既往臨床研究相似[1-2]，Ubukata等[11]認為淋巴系統(tǒng)可能是胃癌骨轉(zhuǎn)移的主要途徑，所以，本研究考慮胃癌骨轉(zhuǎn)移常伴遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與此有關(guān)。本研究認為伴有骨外轉(zhuǎn)移是胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的獨立不良預(yù)后因素，與Kim等[7]研究報道一致。因此，針對晚期胃癌伴遠處轉(zhuǎn)移尤其是遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)密切注意是否存在骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。

本研究多數(shù)患者為骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，最常見的骨轉(zhuǎn)移部位為脊柱、骨盆和肋骨[1-2]，與目前存在的臨床研究結(jié)果相一致。然而，多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移是否與病理分化程度存在相關(guān)性尚無臨床研究報道。本研究中多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移多見于低分化腺癌、印戒細胞癌及粘液腺癌的胃癌患者，而此類病理分化較差的胃癌患者更容易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。由此我們推測病理分化較差的胃癌患者更容易發(fā)生多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。2013年韓國的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)86%胃癌早期骨轉(zhuǎn)移患者為低分化腺癌，超過一半的患者有印戒細胞癌，提示病理分化較差的胃癌患者更容易發(fā)生早期骨轉(zhuǎn)移[7]。Ekinci等[12]和Dittus等[13]認為病理分化較差的胃癌如印戒細胞癌、低分化腺癌及未分化癌更容易出現(xiàn)彌漫性骨髓轉(zhuǎn)移，而Seto等[14]認為胃癌骨轉(zhuǎn)移很可能起源于骨髓。這些研究從另一方面支持了我們的推測。

本研究中患者單發(fā)骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移OS-BM相似，同時性骨轉(zhuǎn)移與異時性骨轉(zhuǎn)移臨床病理基線特征及OS-BM也無統(tǒng)計學差異。因此，無論診斷骨轉(zhuǎn)移的間隔時間長短及發(fā)生骨轉(zhuǎn)移數(shù)量多少，一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，胃癌患者預(yù)后都極差。本研究中位OS-BM為109天，與其他研究報道的2～6個月相似[1-3，8，10]。我們發(fā)現(xiàn)CEA升高、LDH升高、貧血、低蛋白血癥均是胃癌骨轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后因素，其中CEA升高是獨立的不良預(yù)后因素，而CA199及ALP升高、高鈣血癥與正常值之內(nèi)患者相比OS-BM均無統(tǒng)計學差異。盡管2014年意大利一項臨床研究認為CEA升高、LDH升高是胃癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后不良因素，但該研究同時認為CA199升高也是其不良預(yù)后因素[2]。同時Kim等[7]認為血小板減低、ALP升高、高鈣血癥與胃癌骨轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后相關(guān)。這種差異的存在可能與胃癌的異質(zhì)性相關(guān)，需要進一步研究。

不少臨床研究認為胃癌病理分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與胃癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后有關(guān)[2-3，7-8]，但本研究中結(jié)果均無統(tǒng)計學意義，可能與本研究入組胃癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移患者樣本量較小有關(guān)，尚需進一步擴大樣本量進行多中心臨床研究以明確病理與胃癌骨轉(zhuǎn)移預(yù)后之間的關(guān)系。

化、放療是晚期胃癌治療的重要手段之一，多項臨床研究認為化療能有效改善胃癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[8，15]，與本研究結(jié)果一致，同時我們發(fā)現(xiàn)化療是胃癌骨轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后因素。Park等[1]根據(jù)胃癌骨轉(zhuǎn)移的獨立不良預(yù)后因素(ECOG評分3～4分，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移及升高的CEA)將患者進行風險分層，發(fā)現(xiàn)存在0～2個不良因素的患者可以從姑息化療中獲益，而具有3個或3個不良因素以上的胃癌骨轉(zhuǎn)移患者接受化療與單純放療或最佳支持治療相比生存時間無統(tǒng)計學差異。因此盡管胃癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生在病程較晚期，但對ECOG評分較好及預(yù)期生存時間較長的患者，仍建議給予積極的全身化療。通過單純放療組與支持對癥組OS-BM的對比，發(fā)現(xiàn)前者OS-BM略長于后者，但無統(tǒng)計學差異。盡管與先前研究報道一致[3]，但這一結(jié)果可能由于患者樣本量較少，存在一定偏倚。

雙膦酸鹽類藥物能阻止破骨細胞介導(dǎo)的骨溶解，減少骨相關(guān)事件發(fā)生，已廣泛用于實體瘤骨轉(zhuǎn)移治療[16]。Silvestris等[3]認為唑來膦酸不僅能延長胃癌患者的中位OS-BM，也能推遲首次骨相關(guān)事件發(fā)生。本研究也顯示雙膦酸鹽類藥物治療是胃癌骨轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后因素，能顯著延長OS-BM。

綜上所述，胃癌骨轉(zhuǎn)移作為晚期胃癌患者中的一部分特定人群，具有顯著的臨床病理特征，其總體預(yù)后不佳。伴發(fā)骨外轉(zhuǎn)移及CEA升高作為其獨立的不良預(yù)后因素，而化療及雙膦酸鹽治療可有效改善預(yù)后。正確評估患者的一般狀態(tài)，選擇適合患者的最佳治療方案，對臨床有重要的指導(dǎo)意義。