師鏝茹 鄂明艷

乳腺癌是女性最常見的癌癥，全世界每年新發(fā)病例167萬，其中52.9%發(fā)生在發(fā)展中國家[1]，目前研究乳腺癌的發(fā)病機制已經(jīng)深入到分子水平，以往的病理組織學(xué)分類已不能滿足對疾病本質(zhì)的認識。乳腺癌分子分型目前分別為腔上皮Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體(HER-2)陽性型和基底樣乳腺癌(Basal-like)型[2-3]。不同的分型預(yù)后各不相同，具有重要臨床指導(dǎo)意義。Luminal A型最為常見[4]，預(yù)后最佳。Luminal B型絕經(jīng)后女性多見，預(yù)后稍差于Luminal A型。HER2+型更易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。Basal-like型侵襲性強，極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[5]，預(yù)后最差。分子分型決定了乳腺癌是高度異質(zhì)性疾病。

放療能夠明顯降低乳腺癌局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率，而放療時機的選擇是目前較為爭議的問題，多數(shù)人主張改良根治術(shù)后的放射治療應(yīng)在半年內(nèi)完成[15]，延遲放療是否對預(yù)后存在影響還需更多探索。本研究收集2007年—2012年在我院行乳腺癌改良根治術(shù)后行放化療綜合治療患者的資料進行回顧性分析，探討放療延遲對乳腺癌不同分子亞型患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2007年1月—2012年12月在我院行乳腺癌改良根治術(shù)經(jīng)術(shù)后病理證實及免疫組化資料完整的乳腺癌患者341例，均為女性患者；年齡23～69歲，中位年齡47歲；絕經(jīng)前227例，絕經(jīng)后114例；病理類型浸潤性導(dǎo)管癌317例，浸潤性小葉癌16例，其他8例；組織學(xué)分級Ⅰ級16例，Ⅱ級243例，Ⅲ級60例，不詳22例。

1.2 入組標準

(1)所有患者均于我院外科行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理資料及雌激素受體、孕激素受體、Her2表達、Ki67表達等免疫組化結(jié)果完整；(2)凡具有鎖骨上淋巴結(jié)、內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移患者均不可入組；(3)卡氏評分≥80分；(4)術(shù)前血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能基本正常，無嚴重器質(zhì)性病變，既往無其他腫瘤病史及可能影響治療的疾病。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)治療 手術(shù)方案為乳腺癌改良根治術(shù)，即全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3.2 化學(xué)治療 所有患者均行化療4～6個周期，其中紫杉醇或多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星方案272例，多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺37例，環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星、氟尿嘧啶方案32例。

1.3.3 放射治療 (1)CT模擬機定位：所有乳腺癌仿根治術(shù)后患者放療均使用適形調(diào)強放射治療，以6 MV-X直線加速器為放療設(shè)備，患者仰臥于置有乳腺固定托架的專用CT模擬定位機上，照射靶區(qū)充分暴露，胸壁與床面平行，定位范圍上界位于平甲狀軟骨下緣，下界位于乳腺皺褶下1.5～2.0 cm，CT掃描層厚5 mm；(2)靶區(qū)勾畫及計劃設(shè)計：照射范圍包括胸壁、同側(cè)鎖骨上下區(qū)，加或不加腋窩淋巴結(jié)照射。同時勾畫出肺、心臟、對側(cè)乳腺、食管、脊髓等重要器官。照射劑量為DT46～50 Gy/4.5～5周/23～25次，1.9～2.0 Gy/次，5次/周。靶區(qū)內(nèi)劑量分布要均勻，劑量變動應(yīng)控制在±5%以內(nèi)，盡可能減少對正常組織如心、肺和對側(cè)乳腺的照射，避免在照射野鄰接處發(fā)生重疊或遺漏，重復(fù)性好，通過劑量體積直方圖(DVH)優(yōu)化治療計劃。

1.3.4 內(nèi)分泌治療 對于雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽性的乳腺癌患者，不論其年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小或有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均應(yīng)接受輔助性內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前應(yīng)用他莫西芬治療的患者169例，絕經(jīng)后接受芳香化酶抑制劑治療的患者66例，應(yīng)用他莫西芬治療的患者19例。

1.3.5 靶向治療 對于人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性的患者，應(yīng)使用曲妥珠單抗治療，接受曲妥珠單抗治療的患者為24例，具有靶向治療指征未行靶向治療患者為19例。

1.4 乳腺癌分子亞型判定標準

(1)Luminal A型：ER陽性和(或)PR陽性，HER-2陰性，Ki67低表達(<20%)；(2)Luminal B型：分為兩種，一種是Ki67為任何水平但HER-2陽性，另一種是Ki67指數(shù)高表達(≥20%)而HER-2陰性，兩種類型ER和(或)PR為陽性；(3)HER-2陽性型：ER陰性、PR陰性、Her2陽性；(4)Basal-like型：即三陰型，ER陰性、PR陰性、HER2陰性；(5)ER+、PR+免疫組化判定標準：≥10%的細胞核染色陽性即激素受體陽性；(6)HER-2陽性免疫組化判定標準：IHC若為(+)或(-)定義為陰性；IHC若為(++)，行FISH檢測，若為(-)定義為陰性，若是(+)定義HER-2為陽性，IHC若為(+++)則定義為陽性。

1.5 分組標準

對照組：手術(shù)放療時間間隔小于180天。放療延遲組：手術(shù)放療時間間隔大于180天[15]。

1.6 遠期療效評價標準

(1)局部復(fù)發(fā)：行手術(shù)、化療、放療等綜合治療結(jié)束后首次出現(xiàn)同側(cè)胸壁、腋窩、鎖骨上下區(qū)或內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；(2)遠處轉(zhuǎn)移：行手術(shù)、化療、放療等綜合治療結(jié)束后首次出現(xiàn)局部以外其他遠處部位復(fù)發(fā)；(3)觀察時間：從治療開始直至腫瘤引起死亡或隨訪終止。

1.7 隨訪

術(shù)后3年內(nèi)乳腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較高，因此每3～6個月隨訪一次，3～5年內(nèi)每6～12個月隨訪一次，術(shù)后5年以上隨訪延長至一年一次，基本隨訪項目為詢問病史、體格檢查、B超(乳腺、腋窩、術(shù)側(cè)胸壁、腹部臟器等)；乳腺鉬靶攝片一年一次，服用他莫西芬的患者行盆腔檢查，芳香化酶抑制劑使用者行骨密度檢測。骨掃描、CT及MRI應(yīng)用于有癥狀的患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用。隨訪5～61個月，中位隨訪時間60個月?？偵嫫诙x為從手術(shù)時間開始至任何原因引起死亡的時間(死亡之前失訪者，死亡時間為最后一次隨訪時間)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究所進行的統(tǒng)計分析均使用SPSS 21.0軟件包。對于分類變量組間比較采用卡方檢驗和Fisher精確檢驗。應(yīng)用Log-rank檢驗以及多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析生存資料。本研究所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四種分子亞型乳腺癌患者對照組與放療延遲組臨床資料的比較

四種分子亞型乳腺癌患者對照組與放療延遲組間年齡、月經(jīng)狀態(tài)、組織學(xué)分級、病理類型、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況分布相似，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 乳腺癌患者的臨床資料分布情況

Note：*Fisher exact test；#Continuity correction Chi-square test.

2.2 遠期療效

2.2.1 局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移 Luminal B型及HER2+型患者的局部復(fù)發(fā)率均因放療延遲而明顯增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Luminal A型及三陰型的局部復(fù)發(fā)率因放療延遲而增高，雖不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但風(fēng)險明顯增加。乳腺癌各分子亞型的遠處轉(zhuǎn)移率因放療延遲而增高，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.2.2 無瘤生存率和總生存率(5年生存率)比較

Luminal B型及三陰型的無瘤生存率因放療延遲而明顯降低，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Luminal A型及HER2+型的無瘤生存率因放療延遲而降低，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義，而乳腺癌各分子亞型的總生存率并未因放療延遲而出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

2.3 乳腺癌患者術(shù)后總生存期的影響因素分析

腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM和分子亞型是影響患者總生存期的獨立危險因素(表4)。

表2 乳腺癌局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率比較

表3 乳腺癌無瘤生存率及總生存率比較

表4 乳腺癌患者術(shù)后總生存期的影響因素分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示4種乳腺癌分子亞型患者比例分別為43.7%、30.8%、12.6%、12.9%，Luminal型占主要比例，同國內(nèi)外相關(guān)研究相似[8-9]，HER2+型及三陰性型的局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率均高于Luminal型，無瘤生存率及總生存率也低于Luminal組，同既往研究相似[10-11]，以上為本研究奠定了客觀的基礎(chǔ)。就放療延遲角度來說，Luminal A型無論從局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存率還是總生存率方面，均未因放療延遲而出現(xiàn)明顯不良的預(yù)后，可能因為其大多數(shù)為相對早期乳腺癌，腫瘤病灶較小，大多為T1、T2，而T4較少見，具有較低的復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時內(nèi)分泌治療相對敏感，療效較好。而且2015年J Clin Oncol報道了加拿大Princess Margaret癌癥中心Fyles等對Toronto-British Columbia(TBC)試驗數(shù)據(jù)的亞組分析研究顯示[12]，在保乳治療后隨機分配到單純他莫西芬組或他莫西芬聯(lián)合放療組，兩組的10年總生存(OS)率均為84%，一些低風(fēng)險Luminal A型乳腺癌患者從乳腺放療中獲益少于高危組，但本研究中，Luminal A型盡管在預(yù)后方面并未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的差異，但局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率均因放療延遲而出現(xiàn)不同程度的升高，無瘤生存率和總生存率出現(xiàn)不同程度的降低，這也提示放療的及時性在Luminal A型的乳腺癌患者中仍具有影響，盡早的完成放療可能對部分患者更有利。Luminal B型和HER2+型乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率因放療延遲而明顯增加，具有統(tǒng)計學(xué)意義，局部復(fù)發(fā)多以乳腺癌出現(xiàn)同側(cè)鎖骨上轉(zhuǎn)移居多，其次為胸壁及腋窩淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，從腫瘤細胞增殖動力學(xué)考慮，腫瘤切除術(shù)后，殘留的腫瘤細胞倍增時間縮短，增殖比例增大，對化療藥物和放射線的敏感性增加[9]，不論是放療或化療在手術(shù)后都應(yīng)盡早進行，超過一定的時間后，局部腫瘤細胞趨于穩(wěn)定，耐受性增強，使得放療未發(fā)揮最大作用，給局部留下了復(fù)發(fā)的隱患，同時Luminal B型及HER2+型均存在HER-2陽性的基因表型，HER-2作為EGFR家族成員之一，與配體結(jié)合后發(fā)生磷酸化，進而激活RAS通路，促進腫瘤細胞增殖，因此Luminal B型和HER2+型更需要治療的積極性和及時性，本研究顯示及時有效地放療對其局部控制不容忽視，同時也是遏制治療失敗，提高治療有效率的保證，此外也需考慮到HER2+型患者的高復(fù)發(fā)率可能與殘留腫瘤細胞的增殖及浸潤能力相關(guān)。而Luminal B型中存在一種高表達Ki-67的亞型，Ki-67是一種核蛋白質(zhì)由MKI-67基因編碼，又稱之為MKI-67，在病理免疫組化中經(jīng)常用到，提示細胞的增殖活躍程度，與腫瘤的分化程度、浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，這也是導(dǎo)致其高復(fù)發(fā)風(fēng)險的原因之一[13]。就遠處轉(zhuǎn)移率來說，乳腺癌各分子亞型患者的遠處轉(zhuǎn)移率因放療延遲而增加，但并不具有統(tǒng)計學(xué)意義，因為化療可以更好地控制遠處的轉(zhuǎn)移，Recht等[14]一項隨機臨床研究顯示，先化療組和先放療組的局部復(fù)發(fā)率分別為14%和5%(P=0.07)，遠處轉(zhuǎn)移率為20%和32%(P=0.05)，由此可知放療對局部的控制占優(yōu)勢，化療對遠處的轉(zhuǎn)移更具作用，而且近年研究也證明了放療的遠隔效應(yīng)，因此以上多方面的因素決定了放療延遲對遠處轉(zhuǎn)移率的影響。而本研究中各乳腺癌亞型的總生存率均未受到放療延遲的影響，乳腺癌患者的總生存及預(yù)后受到包括雌激素、孕激素、HER-2、組織分級、分期、治療反應(yīng)性、手術(shù)切緣等多方面的影響，并不能僅根據(jù)一種治療手段來預(yù)測。因此本研究通過Cox回歸分析得出，腫瘤大小、TNM、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分子亞型是影響患者生存的獨立危險因素。

放療的最佳時間一直是一個有爭議的問題。沒有證據(jù)表明推遲放療以行化療會減少乳腺癌患者的生存率。本研究也未能得出對總生存率的影響，然而延遲放療明顯增加了Luminal B型及HER2+型的局部復(fù)發(fā)率，明顯降低了Luminal B及三陰性型的無瘤生存率，從而降低了患者的生存質(zhì)量。因此通過本研究我們知道，乳腺癌的放射治療時機同樣重要，我們主張術(shù)后半年內(nèi)放療[15]，尤其針對LuminalB型、HER2+型及三陰性型，臨床中應(yīng)得到重視，本研究還存在一些不足，如手術(shù)放療時間的分割點并沒有進行詳細的分層分析，只是根據(jù)現(xiàn)有文獻的引導(dǎo)而將180天作為時間節(jié)點[15]，因此在下一步將進行時間間隔的具體分層來尋求更加準確的時間以便指導(dǎo)預(yù)后。