楊 敏 謝俊英 譚培昭 吳曉明 于 雷

深靜脈置管具有使用方便、操作簡單、避免反復(fù)靜脈穿刺等優(yōu)點，目前被廣泛應(yīng)用于腫瘤患者。研究報道腫瘤患者留置深靜脈導(dǎo)管后導(dǎo)管相關(guān)性血栓(Catheter related thrombosis，CRT)的發(fā)生率為3%～66%，近年報道結(jié)果多為14%～18%，結(jié)果相差較大，考慮與CRT的定義、類型、研究人群、診斷方法等不統(tǒng)一相關(guān)[1-3]。CRT可能導(dǎo)致一系列嚴重的后果，例如患肢部分或完全功能障礙、栓子脫落導(dǎo)致肺栓塞甚至死亡、住院時間延長、醫(yī)療費用增加等[4-5]。因此CRT一直是備受關(guān)注的焦點問題。

目前CRT的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、靜脈超聲以及靜脈造影等，但這些診斷方法均不具有預(yù)測性，且靜脈造影為有創(chuàng)性檢查，反復(fù)超聲檢查操作不方便。而且研究顯示大部分CRT患者無典型的臨床表現(xiàn)，如患側(cè)肢體腫脹或疼痛、發(fā)熱等，因此部分患者因未得到及時診斷，延誤了溶栓或抗凝治療的最佳時期。本研究旨在分析腫瘤患者留置深靜脈導(dǎo)管后D-二聚體水平與CRT發(fā)生的可能相關(guān)性，以期在出現(xiàn)典型臨床癥狀之前的亞臨床階段盡早診斷CRT，改善預(yù)后。

1 資料與方法

該研究為一項前瞻性、非隨機對照、觀察性的臨床試驗。所有研究對象均嚴格按照試驗設(shè)計進行篩選、簽署知情同意書，且在基線時以及置管后第1周、第2周、第4周、第8周共進行5次血漿D-二聚體檢測及5次多普勒靜脈超聲檢查。研究終點為出現(xiàn)CRT或者第8周復(fù)查結(jié)束。

1.1 研究對象

本研究共包括2015年9月1日—2018年1月31日收住中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院綜合科并行深靜脈置管的100例患者。入選標準：(1)患者年齡≥18歲；(2)已由病理或細胞學(xué)明確診斷為惡性腫瘤；(3)ECOG評分0分～2分；(4)行深靜脈置管前一周內(nèi)行D-二聚體檢測；(5)行深靜脈置管前一周內(nèi)行超聲檢查已除外深靜脈血栓，且行深靜脈置管后無氣胸、血胸等嚴重并發(fā)癥；(6)預(yù)期壽命≥2月；(7)自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)存在嚴重感染或房顫；(2)懷疑或確診肺栓塞；(3)近一月內(nèi)曾使用過抗凝藥物，如華法林、低分子肝素、利伐沙班等；(4)曾接受溶栓治療，如尿激酶全身治療或介入導(dǎo)管治療；(5)近一月內(nèi)曾服用阿司匹林或觀察期內(nèi)將服用阿司匹林；(6)存在妨礙研究方案進行的精神、心理、家族、社會或地理等潛在因素；妊娠或者哺乳，或育齡婦女拒絕避孕；(7)任何其他原因，經(jīng)研究者判斷不能完成本研究的患者。

1.2 血漿D-二聚體檢測

血液標本采集：空腹≥8 h后清晨采血，抽取肘正中靜脈血3 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝的試管中，常溫放置1 h內(nèi)送實驗室行離心(3 000轉(zhuǎn)/min，5 min)后，分離血漿待測。采用西門子試劑盒及Symex全自動凝血儀(型號CA7000)，使用免疫比濁法檢測血漿D-二聚體含量。

1.3 CRT的超聲診斷

由兩位高級職稱醫(yī)師共同行多普勒靜脈超聲檢查判斷是否存在CRT，檢查采用GEE9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率范圍5～15 MHz。評判標準為：(1)靜脈腔內(nèi)強弱不等的實性回聲，部分或全部占據(jù)血管腔；(2)探頭加壓，靜脈管腔不變癟或者部分變癟；(3)深靜脈完全堵塞時，脈沖和彩色多普勒在病變處或其近、遠端均不能探及血流，擠壓遠側(cè)肢體后，血流不增加；(4)靜脈被部分栓塞時，脈沖多普勒在非栓塞部位探及到的血流信號為不隨呼吸運動變化的連續(xù)性血流頻譜；(5)彩色多普勒顯示血液充盈缺損，部分病例僅在擠壓遠端肢體后，才可見細小血流通過。符合以上條件之一者即可診斷為CRT。

1.4 統(tǒng)計分析

運用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料服從正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用連續(xù)性校正χ2檢驗或Fisher確切概率法；血栓組與非血栓組不同時間點的D-二聚體水平屬于重復(fù)測量資料，采用重復(fù)測量方差分析。采用ROC曲線判斷不同時間點D-二聚體的絕對值、與置管前比較的變化值與CRT發(fā)生率的相關(guān)性，繪制ROC曲線分析靈敏度、特異度，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 血栓組與非血栓組一般情況對比

本研究共入組患者100例，脫落4例、剔除1例，共完成95例。4例患者脫落原因為2例出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染，1例出現(xiàn)導(dǎo)管異位予以拔管，另1例在置管后的8周內(nèi)因腫瘤進展、多器官功能衰竭死亡。1例患者被剔除的原因為患者觀察期間出現(xiàn)急性冠脈綜合征，轉(zhuǎn)綜合性醫(yī)院予以溶栓治療。納入研究分析的95例腫瘤深靜脈置管患者，男44例，女51例，中位年齡為55歲。深靜脈置管中經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(Peripherally inserted central venous catheter，PICC)67例，經(jīng)鎖骨下靜脈置管26例，經(jīng)股靜脈置管2例。比較血栓組與非血栓組一般情況，無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.2 CRT的發(fā)生情況

95例患者中，12例診斷CRT，發(fā)生率為12.6%，均為附壁、附管血栓，其中深靜脈血栓8例(表2)。

2.3 D-二聚體水平與CRT的相關(guān)性

將血栓組及非血栓組不同時間點D-二聚體值進行比較，顯示置管2周時血栓組D-二聚體水平顯著高于非血栓組(P=0.013)(表3)。置管前及置管后2周的D-二聚體水平對CRT診斷的AUC分別是0.758和0.806(表4，圖1，圖2)。

2.4 D-二聚體與基線對比的差值與CRT的相關(guān)性

對比置管后D-二聚體與基線的差值變化對CRT的影響，結(jié)果顯示未發(fā)現(xiàn)有顯著性影響(表5)。

表1 血栓組與非血栓組一般情況對比

表2 12例CRT的發(fā)生情況

圖1 置管前的D-二聚體水平對CRT的診斷價值Figure 1 Diagnostic value of D-dimer before catheterization in CRT patients

表3 血栓組及非血栓組不同時間點D-二聚體值(mg/L FEU)比較

表4 不同時間點D-二聚體對CRT的診斷價值

表5 不同時間點D-二聚體與基線對比差值對CRT的診斷價值

圖2 置管后2周的D-二聚體水平對CRT的診斷價值Figure 2 Diagnostic value of D-dimer in CRT patients after catheterization for 2 weeks

3 討論

鑒于大量研究顯示對留置深靜脈導(dǎo)管的腫瘤患者進行常規(guī)預(yù)防性抗凝治療，雖然不會增加出血的風(fēng)險，但亦不能降低CRT的發(fā)生率。目前美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實踐指南等均不推薦對所有腫瘤留置深靜脈導(dǎo)管的患者預(yù)防性抗凝治療[6-9]。因此早期發(fā)現(xiàn)CRT對于腫瘤深靜脈置管患者非常重要。

在腫瘤患者群體，D-二聚體值受到腫瘤本身、感染以及手術(shù)、放療、化療抗腫瘤治療等因素影響，因此其診斷腫瘤患者CRT的特異性低[10-11]。但是陰性結(jié)果對于排除靜脈血栓栓塞癥具有很高的價值，例如Naez-Terreros等[12]研究顯示D-二聚體在腫瘤患者無癥狀性CRT陰性預(yù)測值大于90%。本研究顯示置管后2周血栓組D-二聚體水平明顯高于非血栓組，同時置管前及置管后2周時D-二聚體水平也許可用于提示CRT的發(fā)生。支持此觀點的研究如Jansen等[13]發(fā)現(xiàn)經(jīng)鎖骨下靜脈穿刺置管后3～5天D-二聚體高于350 μg/L的造血系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)生CRT的風(fēng)險增加6倍。此外亦有多個研究顯示化療前的D-二聚體水平可用于預(yù)測發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險，其中Ferroni等[14-16]發(fā)現(xiàn)Khorana血栓評估風(fēng)險為中度的肺癌患者在接受含鉑方案化療前的D-二聚體預(yù)測靜脈血栓栓塞癥的陽性預(yù)測值為31%、特異性為69%、準確性為70%。

本研究CRT發(fā)生率為12.6%，明顯低于國內(nèi)外大部分類似研究結(jié)果，考慮與本研究對象均為超聲引導(dǎo)下穿刺，減少反復(fù)穿刺導(dǎo)致的機械損傷，且所有導(dǎo)管均為4F導(dǎo)管，降低了發(fā)生CRT風(fēng)險等相關(guān)。本研究中83.3%為無癥狀性血栓，癥狀性CRT的發(fā)生率為2.1%，近期大部分研究亦報道癥狀性CRT的發(fā)生率低于5%[2，17]。本研究中所有CRT患者均未拔管，并予以抗凝治療，未出現(xiàn)癥狀性肺栓塞以及抗凝相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。目前關(guān)于無癥狀性深靜脈血栓是否需要積極抗凝治療說法并不統(tǒng)一。國際血栓與止血委員會推薦對于出現(xiàn)無癥狀性血栓的腫瘤患者進行標準的抗凝治療，大部分研究亦認為無癥狀性深靜脈血栓的風(fēng)險與癥狀性深靜脈血栓類似，應(yīng)同樣高度重視[18-20]。例如Gary等[19]對150例門診腫瘤患者隨訪9個月，發(fā)現(xiàn)無癥狀性深靜脈血栓患者死亡風(fēng)險增加2.4倍。Font等[20]對340例腫瘤靜脈血栓栓塞癥患者平均隨訪477天，無癥狀性血栓患者及癥狀性血栓患者的總體生存時間(71%vs. 71%)無統(tǒng)計學(xué)差異。同時亦有少數(shù)研究者對腫瘤患者的無癥狀性深靜脈積極診斷及抗凝治療持保守意見。例如Yakup Bozkaya等[21]研究顯示無癥狀性血栓對轉(zhuǎn)移性胃癌患者的預(yù)后無明顯影響，不建議積極予以抗凝治療。

既往大部分研究顯示腫瘤患者發(fā)生CRT的平均時間為置管后10～15天，絕大部分都發(fā)生在置管后的100天內(nèi)，考慮與置管本身對血管壁的機械性損傷等相關(guān)[2，22-24]。其中Boddi等[22]對400例腫瘤化療深靜脈置管患者隨訪，在置管后第1月、6月及12月行超聲檢查，顯示絕大部分無癥狀性CRT發(fā)生在第一個月內(nèi)。Liu等[23]對311例腫瘤PICC患者進行前瞻性研究，出現(xiàn)CRT的平均時間為置管后11.04±5.538天。Walshe等[24]對351例留置PICC的腫瘤患者隨訪1年，70%的CRT發(fā)生于置管后第1周，30%發(fā)生于置管后第2周。本研究中58.3%的CRT發(fā)生在置管后2周內(nèi)，91.7%發(fā)生在置管后的第一個月內(nèi)，與之前文獻報道的高發(fā)時間大致吻合，提示腫瘤患者在深靜脈置管后的第一個月內(nèi)尤其應(yīng)加強風(fēng)險評估。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)無癥狀性CRT在腫瘤患者CRT中比例高，深靜脈置管前及置管后2周常規(guī)監(jiān)測D-二聚體也許可預(yù)測CRT的發(fā)生，置管后4周內(nèi)應(yīng)高度警惕CRT的發(fā)生。本研究亦存在一些不足，例如樣本量偏小，研究對象沒有限制瘤種、深靜脈置管類型，沒有進行危險因素分析等。關(guān)于無癥狀性CRT的預(yù)后及抗凝治療相關(guān)研究仍較少，在未來需要開展更多的臨床研究。