周 啟，雷華娟，趙振宇

肝內膽管結石是我國常見的膽道疾病之一，是指左右肝管匯合部以上的各分支膽管內的結石，也屬于原發(fā)性肝膽管結石[1]。肝膽管結石常見于東南亞和遠東地區(qū)，但是我國長江流域以及東南沿海等地區(qū)的發(fā)病率依然較高，且發(fā)病人群趨于年輕化，發(fā)病與膽道寄生蟲/細菌感染、膽汁滯留等多種因素有關[2，3]。手術是肝內膽管結石的主要治療手段，具有祛除病灶徹底、降低結石殘留率等特點，但同時也存在患者術后易出現(xiàn)膽囊炎以及膽道狹窄等并發(fā)癥[4]。術中失血再輸血會增加組織缺血再灌注損傷和圍術期血流動力學波動，降低患者血氧含量，導致腦功能受到影響[5]。研究顯示采用異氟醚、芬太尼和氯胺酮全身麻醉會導致發(fā)育期動物腦區(qū)神經(jīng)元凋亡[6-8]。微量的麻醉藥物殘留會影響患者的視覺和瞬時記憶，出現(xiàn)語言混亂、神志模糊、幻聽等癥狀[9]。老年人神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)退行性變化，對麻醉藥的敏感性增強，麻醉藥物殘留易使老年患者在圍術期出現(xiàn)譫妄、術后認知功能下降[10]。右美托咪啶（demedetomidine，Dex）是美托咪啶的右旋體，可作為高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗焦慮、減弱機體應激反應等作用，對機體呼吸的抑制作用小，常被用于重癥或高齡患者[11]。近期研究顯示Dex可減輕丙泊酚所致的大鼠神經(jīng)損傷[12]。為了觀察Dex對老年肝內膽管結石患者圍術期腦功能的影響，我們在72例行腹腔鏡肝葉切除術的肝內膽管結石老年患者進行了臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年9月～2018年6月我院診治的老年肝內膽管結石患者72例，男27例，女45例；年齡為 60～75歲，平均年齡為（67.9±4.9）歲。采用B超、CT、MRI/MRCP、PTC等影像學檢查診斷，依據(jù)《肝膽管結石病診斷治療指南》[13]和文獻[14]中的關于肝膽管結石臨床分型，分為Ia型18例，Ib型15例，IIa型22例，IIb型13例，IIc型4例。納入患者無肝臟相關手術史，肝功能均為Child-Plug A級。排除標準：①合并有肝外膽管結石、膽源性胰腺炎、膽道感染、膽道/十二指腸穿孔、肝膽胰腺惡性腫瘤；②凝血功能和心、肺、腎等重要臟器功能異常者；③損傷性膽管狹窄、肝功能失代償患者；④膽道結構變異；⑤認知功能障礙?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 麻醉和手術方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組36例和對照組36例。在觀察組麻醉前，先給予 Dex（1 μg·kg-1）持續(xù)泵注 10 min，之后再以0.5μg·kg-1·h-1維持至手術結束；在對照組，則給予等量的生理鹽水泵注。麻醉開始時，給予所有患者咪唑安定 0.1 mg·kg-1、芬太尼 4μg·kg-1、維庫溴銨0.2 mg·kg-1、依托咪酯 0.2 mg·kg-1行誘導麻醉，插管、機控呼吸，潮氣量為9 ml/kg，呼吸頻率12～15次/min，吸呼比1:1.5。采取吸入異氟醚、靜脈持續(xù)輸注丙泊酚、間斷靜脈注射芬太尼，維持麻醉。依據(jù)患者結石部位和分布范圍等選擇行腹腔鏡下肝葉切除術，手術操作步驟參考文獻[15]進行。

1.3 監(jiān)測 分別于麻醉誘導前（T0）、取石前（T1）、取石后（T2）、術畢（T3）和術后 48 h（T4）采集橈動脈血用于血氣分析，依據(jù)血紅蛋白（Hb）、動脈血飽和度（SaO2）、頸內靜脈血氧飽和度（SjvO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、頸內靜脈血氧分壓（PjvO2）計算血氧含量（CaO2）、動脈 - 頸內靜脈血氧含量差（Da-jvO2）和腦氧攝取率（CERO2）。計算公式如下：CaO2=0.00315×PaO2+1.34×Hb×SaO2；CjvO2=1.34×SjvO2×Hb+0.0315×PjvO2；Da-jvO2=CaO2-CjvO2；CERO2=(Ca-jvO2/CaO2)×100%。采用ELLSA法檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE，江蘇江萊生物科技有限公司）和神經(jīng)生化標志物S100β蛋白（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）水平，參考文獻[16]對患者進行精神狀態(tài)評價量表（mini-mental state examination，MMSE）評分。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件錄入數(shù)據(jù)并進行處理，計量資料以（±s）表示，對符合正態(tài)分布且方差齊性資料，采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 手術情況 兩組患者均成功完成手術，未出現(xiàn)死亡病例。

2.2 兩組MMSE評分比較 術前6 h，兩組MMSE評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術后12 h、24 h和48 h，觀察組患者MMSE評分均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，表1）。

2.3 兩組圍術期CaO2、Da-jvO2和CERO2比較 在T0時，兩組CaO2、Da-jvO2和CERO2水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在 T1～T3時，觀察組 CaO2、Da-jvO2和CERO2均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在T4時，觀察組Da-jvO2和CERO2顯著低于對照組（P＜0.05），而 CaO2水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

2.4 兩組圍術期血清NSE和S100β水平比較 在T0時，兩組血清NSE和S100β水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在T1～T4時，觀察組血清 NSE和S100β水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，表3）。

表1 兩組MMSE評分（±s）比較

表1 兩組MMSE評分（±s）比較

與對照組比，P＜0.05

例數(shù) 術前6 h 術后12 h 術后24 h 術后48 h觀察組 36 28.1±0.6 26.3±0.5① 27.1±0.7① 27.6±0.2①對照組 36 28.3±0.4 24.8±0.6 25.1±0.5 25.4±0.4

表2 兩組圍術期 CaO2、Da-jvO2和 CERO2（mL/dL，±s）比較

表2 兩組圍術期 CaO2、Da-jvO2和 CERO2（mL/dL，±s）比較

與對照組比，①P＜0.01 或 P＜0.05

例數(shù) T0 T1 T2 CaO2 觀察組 36 19.4±6.7 15.8±3.1① 16.4±4.3 T4 17.4±3.2對照組 36 19.6±6.4 19.2±4.7 18.9±4.8 18.5±3.7 17.8±4.1 Da-jvO2 觀察組 36 6.9±1.1 3.3±1.6 3.5±1.7① 3.8±1.3① 4.6±1.2①對照組 36 7.0±1.2 5.9±1.8 5.3±1.5 5.7±1.8 5.8±1.6 CERO2 觀察組 36 35.6±3.3 20.9±3.9① 21.3±3.4① 21.6±3.8① 24.8±3.3①對照組 36 36.8±3.4 33.7±4.1 32.7±3.6 32.6±3.3 33.8±3.9 T3 16.7±3.5

表3 兩組圍術期血清NSE和S100β（μg/L，±s）比較

表3 兩組圍術期血清NSE和S100β（μg/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.01

例數(shù) T0 T1 T2 NSE 觀察組 36 4.8±2.9 8.4±2.4① 10.7±3.7①T4 14.6±3.1①對照組 36 5.0±3.0 12.3±3.2 15.6±4.1 18.8±5.1 17.3±4.2 S100β 觀察組 36 0.5±0.3 0.6±0.2① 0.9±0.3① 1.3±0.1① 0.8±0.3①對照組 36 0.6±0.1 0.9±0.4 1.4±0.2 1.7±0.1 1.4±0.4 T3 13.4±4.2①

3 討論

研究顯示，我國是肝內膽管結石高發(fā)區(qū)之一[17，18]。肝內膽管結石是較難根治的疾病，目前，常依據(jù)患者的綜合病情采用合理的個體化治療，盡量取凈結石以去除病灶，消除膽道梗阻，校正膽道狹窄[19，20]?；颊咝g前容易出現(xiàn)反復膽道感染，常采用肝葉切除和膽腸引流術。老年肝內膽管結石患者屬于脆腦人群，對手術中的麻醉藥物比較敏感，麻醉藥物殘留容易產(chǎn)生認知功能障礙[21-23]。Dex是人微粒體細胞色素P450介導的氧化應激途徑的抑制劑，與α2結合后經(jīng)血液循環(huán)負反饋調節(jié)機體腎上腺素的釋放，從而發(fā)揮相應的藥理作用[24]。近年來的研究顯示Dex具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、降低機體應激反應以及穩(wěn)定血流動力學等作用[25]。

腦氧代謝改變會影響腦血流量。腦氧供需平衡失調就會導致腦氧代謝率上升，從而發(fā)生腦損傷。手術治療肝內膽管結石對于老年患者存在較強的應激反應，而手術造成的血流動力學的突然變化也會造成腦損傷，使正常的腦氧代謝失常[26，27]。Dex可以降低老年胃癌患者圍術期腦氧代謝，降低血流動力學指標的變化[28]。本研究結果顯示在T1～T3時間點，觀察組患者 CaO2、Da-jvO2和CERO2均低于對照組，在T4時觀察組患者CaO2與對照組差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組Da-jvO2和CERO2水平仍顯著低于對照組，暗示觀察組患者在手術期間腦氧代謝低于對照組。Dex可以促進迷走神經(jīng)興奮，降低交感神經(jīng)張力，促進血管舒張并降低動脈血壓，減輕腦灌注損傷，從而降低腦血流量和腦氧代謝[29]，降低發(fā)生缺血再灌注損傷風險，從而保護腦功能。S100β是由神經(jīng)膠質細胞分泌的，特異性較高的神經(jīng)細胞損傷標志物[30]。NSE是一種位于神經(jīng)元細胞的可溶性胞漿蛋白。當神經(jīng)細胞受到損傷時，會使大量的NSE從胞內流出，并透過血腦屏障進入機體外周血液。因此，外周血液NSE水平的異常也可以反映神經(jīng)細胞的損傷程度。有研究顯示Dex可以降低胸腔鏡食管癌根治術老年患者血清NSE和S100β水平。本研究結果也顯示觀察組患者在T1～T4時間點NSE和S100β含量均顯著低于對照組，表明觀察組腦神經(jīng)損傷程度輕于對照組，而MMSE評分也顯著高于對照組，再次證明Dex可以降低老年肝內膽管結石患者圍術期腦神經(jīng)損傷，從而實現(xiàn)對腦神經(jīng)功能的保護作用。