張彥霞 彭榮榮 喬成棟

動脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)代謝異常的全身免疫炎性疾病,可導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[1]。炎癥是導致冠狀動脈疾病、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等疾病發(fā)生的因素之一，與血管內(nèi)皮細胞的損傷密不可分[2]。慢性低度炎癥在動脈粥樣硬化斑塊的起始和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，會導致斑塊與血栓形成的不穩(wěn)定性。PLR最近已成為潛在的炎性生物學標志物，研究發(fā)現(xiàn)PLR可作為心血管疾病的獨立預測因子，加上PLR是一種易于獲得且便宜的炎性指標，可用于預測冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度[3]。2型糖尿病患者合并頸動脈斑塊在心血管疾病方面具有很高的病死率，因此在高?；颊咧羞M行早期分層，預計高風險患者的早期分層可降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率。本研究旨在確定PLR在不同年齡組與頸動脈斑塊的關(guān)系，是否可作為識別動脈斑塊的預測工具。

對象與方法

1.研究對象:選取2017年3月～2018年6月就診于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者291例，其中，男性206例，女性85例，年齡范圍為26～76歲，平均年齡51.73±10.27歲。<55歲的2型糖尿病患者153例，男性占79.7%，其中單純2型糖尿病作為對照組有103例，2型糖尿病合并頸動脈斑塊50例；≥55歲為138例，男性占60.9%，其中對照組52例，合并頸動脈斑塊86例。T2DM納入標準根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》；高血壓標準：根據(jù)《中國高血壓防治指南 (2005 修訂版)》，收縮壓 (systolic blood pressure,SBP)≥140mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa，1cmH2O=0.098kPa)。排除標準：嚴重心臟、腦血管疾病及影響淋巴細胞和血小板的疾病，如血液病、惡性腫瘤、嚴重肝臟、腎功能障礙、急性感染及自身免疫性疾病。通過查詢電子病歷及詢問病史的方式獲得患者基本臨床資料。以上患者或直系親屬已簽署知情同意書，并且已通過筆者醫(yī)院倫理學委員會的批準。

2.研究方法:(1)頸動脈診斷標準：對所有患者進行頸動脈超聲檢查，并由1～2名經(jīng)驗豐富的超聲科專家審查結(jié)果。采用高頻B型超聲探頭(7.5～10.0MHz)。患者取平臥頭仰位，從頸動脈起始部開始對頸總動脈全段及頸內(nèi)外動脈起始段進行縱向及橫切面掃查，根據(jù)2007年歐洲高血壓治療指南，頸總動脈內(nèi)膜中層厚度>0.9mm確定為內(nèi)中膜增厚。動脈硬化斑塊的判定標準：血管縱行掃描及橫斷面掃描時，均可見該位置存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)、或突入管腔的血流異常缺損，或局部頸動脈內(nèi)膜中層厚度≥1.3mm。(2)血液學及其他觀察指標：所有患者空腹抽取肘靜脈血，檢測血常規(guī)，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio，NLR)為二者細胞計數(shù)比值，血小板和淋巴細胞比值(PLR)為二者細胞計數(shù)比值；測定血脂、尿酸、肌酐、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖÷22.5)等指標。觀察研究對象性別構(gòu)成、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、脈壓、心率、病程及吸煙和飲酒。

結(jié) 果

1.不同年齡組的基線特征：兩個年齡組的基本臨床特點見表1。

2.不同年齡組中有頸動脈斑塊組(觀察組)與無頸動脈斑塊組(對照組)的臨床資料比較(表2):(1)年齡<55歲患者臨床特點：觀察組和對照組進行t檢驗，PLR和頸動脈斑塊差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.167，P=0.867)，男性、高血壓、吸煙、飲酒、收縮壓、脈壓、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL-C)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)與頸動脈斑塊差異有統(tǒng)計學意義。(2)年齡≥55歲患者臨床特點:老年組中，PLR與動脈斑塊差異有統(tǒng)計學意義(t=2.414，P=0.017)，男性、吸煙史、收縮壓、白細胞計數(shù)(WBC)、淋巴細胞計數(shù)、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)與頸動脈斑塊差異有統(tǒng)計學意義。

3.多因素Logistic回歸分析:將連續(xù)性的PLR數(shù)值用三分位數(shù)轉(zhuǎn)換成分類變量進行回歸分析，以≥高三分位數(shù)119.4定義為高PLR，<119.4定義為低PLR。調(diào)整性別、高血壓病史、吸煙史、TC、LDL-C、HDL-C傳統(tǒng)動脈斑塊危險因素后，評估頸動脈斑塊和PLR的獨立關(guān)聯(lián)，多因素Logistic回歸分析顯示，高PLR與頸動脈斑塊差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.15，95% CI：1.32～7.54，P=0.01)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)PLR與T2DM老年患者頸動脈斑塊存在關(guān)系，調(diào)整混雜因素后PLR與頸動脈斑塊獨立相關(guān)，而在老年前期組PLR和頸動脈斑塊無相關(guān)性。

PLR與動脈粥樣硬化的關(guān)系已在多項研究中有證實，Akboga等[3]根據(jù)Gensini評分將心血管疾病患者分為輕、中、重3組，發(fā)現(xiàn)PLR是嚴重心血管疾病的獨立預測因子，并且PLR與冠狀動脈的粥樣硬化程度和C反應蛋白水平之間呈顯著相關(guān)，加上PLR是一種易于獲得且便宜的炎性指標，可用于預測冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度。在Gary等[4]研究中也證實了PLR與一些炎性標志物如C反應蛋白和纖維蛋白原之間呈顯著相關(guān)。PLR不僅在冠狀動脈粥樣硬化中有研究，在外周動脈粥樣硬化的研究中也發(fā)現(xiàn)，高PLR與癥狀性外周動脈閉塞性疾病的嚴重肢體缺血和其他心血管終點事件的高風險顯著相關(guān)[5]。PLR在預測心血管事件及病死率方面也有許多研究。

表1 不同年齡組人群的基線特征

一項Meta分析證實了升高的PLR是急性冠脈綜合征患者全因病死率和心血管事件的預測因子[6]。Yildiz等[7]評估了術(shù)前PLR和NLR用于預測行PCI的心肌梗死患者無復流的效果，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高PLR和NLR是患者術(shù)后無復流的獨立預測因素。

但是這些研究均沒有對患者進行年齡分組，本研究對2型糖尿病患者進行年齡分組后發(fā)現(xiàn)，老年組得出的結(jié)果與之前的研究結(jié)果一致，而老年前期組卻不同，這種不一致性，可能與增齡有關(guān)，下面將從增齡對血小板活化、淋巴細胞計數(shù)、頸動脈斑塊的影響3個方面來解釋。首先，增齡對血小板計數(shù)的影響，衰老是心血管疾病最大的風險因素。血栓形成的發(fā)生率隨著年齡的增長而急劇增加，這在年輕人中非常罕見，但在老年人中每年增加約1%，這表明衰老是血栓形成的風險因素之一[8]。而血小板在血栓及斑塊的起始和發(fā)展過程中起著重要作用，它不僅在凝血系統(tǒng)中具有重要作用，還可介導炎性反應[9]。人的衰老和氧化應激密不可分，在衰老過程中，體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧在血小板活化機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[10]。老年人經(jīng)歷了從止血平衡向凝血增加和纖維蛋白溶解減少的轉(zhuǎn)變[11]。因此，衰老可能導致血小板本身固有的變化，增加的血小板活化會加劇動脈血栓的形成[12]。并且血小板活性的增加與血小板磷脂含量增加有關(guān)，提示跨膜信號轉(zhuǎn)導或第二信使積累也與年齡增加相關(guān)[13]。以上研究表明，增齡可增加血小板的活化，而活化的血小板在動脈硬化中扮演重要角色。

關(guān)于增齡對淋巴細胞的影響，衰老本身就與一些疾病的易感性增加有關(guān)，它還與免疫細胞功能降低和分布改變有關(guān)，特別是T細胞。隨著年齡的增加，氧化應激和慢性抗原負荷增加，淋巴細胞對抗損傷誘導的細胞死亡降低，并增加炎性反應，最終導致細胞死亡增加[14]。由于持續(xù)暴露于抗原并伴有免疫功能低下，效應記憶和衰老T細胞和巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子的增加，老年人通常呈現(xiàn)慢性低水平炎癥[15]。臨床證據(jù)表明，隨著年齡的增長，機體對新型抗原產(chǎn)生初級免疫應答的能力顯著下降，這就可能導致對一些疾病的高度易感性，而免疫應答依賴于幼稚T細胞，但隨著年齡增長，胸腺退化，幼稚T細胞減少[16]。而且CD4陽性T細胞淋巴細胞減少已被用作加速免疫衰老的生物學標志物[17]。不僅是T淋巴細胞，老年患者的骨髓中漿細胞數(shù)量也減少，漿細胞減少可導致抗體對抗原的低親和力。以上表明，在衰老期間，促炎和抗炎免疫應答之間的不平衡，更容易發(fā)生炎性疾病。

表2 斑塊組與無斑塊組一般臨床資料和實驗室檢查結(jié)果比較

增齡關(guān)于對PLR影響的研究甚少，而PLR是對血小板計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)的比值，它代表兩個反向相關(guān)的預測因子，在血栓形成和免疫途徑中起重要作用，并且較單個血小板計數(shù)或淋巴計數(shù)更穩(wěn)定性。最后，增齡對頸動脈斑塊的影響，隨著年齡的增長，心血管疾病的發(fā)生率和患病率急劇增加，這和因年齡變化所導致的血管功能及止血系統(tǒng)改變有關(guān)。眾所周知，動脈斑塊的形成和慢性炎癥發(fā)生不可分割，衰老可使一些細胞因子異常表達，導致促炎和抗炎的不平衡，這就導致炎性疾病的易感性。而且，增齡本身與衰弱及與多種疾病相關(guān)，衰弱的老年人多個器官系統(tǒng)逐漸衰退及功能異常，引起神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的顯著失調(diào)，從而危及體內(nèi)平衡。這些都會導致動脈硬化性疾病的高發(fā)生率。

本研究的局限性為單中心回顧性研究，樣本量少，而且對于年齡的分組只是以55歲為分界，并且缺乏描述一些藥物對研究的影響。今后需對年齡細化進行更多的研究以明確年齡因素對PLR與動脈斑塊關(guān)系的影響。隨著我國老齡化的嚴重發(fā)展，尋找及時可以對高?；颊哌M行疾病風險分層的指標至關(guān)重要，PLR作為血小板和淋巴細胞計數(shù)比值，在血常規(guī)中容易獲得，是一種常規(guī)、廉價、無創(chuàng)、廣泛應用的檢查，它目前作為新型炎性指標已在多種疾病中應用，臨床中應重視其對老年人動脈硬化性疾病的意義。