□ 朱千里 ZHU Qian-li

我國(guó)人口基數(shù)較大且結(jié)構(gòu)不平衡，造成了社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)較重。如何運(yùn)用有限的醫(yī)療資源滿足龐大的患者群需求是現(xiàn)今醫(yī)改的重點(diǎn)和難點(diǎn)。腦卒中是一種常見(jiàn)并具有較高致殘率的疾病[1]，主要病因分為腦血管源性和心源性[2]，其中心源性多見(jiàn)于心房顫動(dòng)患者[3]。針對(duì)不同病因腦卒中患者的治療原則不同，腦血管源性腦卒中的病理生理機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化，治療以抗血小板為主[4]；房顫致腦卒中的病理生理機(jī)制為左房血栓脫落致腦動(dòng)脈栓塞，故治療以抗凝為主[5]。如不加以區(qū)分地對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)治療：對(duì)僅存在動(dòng)脈粥樣硬化的腦卒中患者進(jìn)行聯(lián)合抗凝治療會(huì)增加出血等高危并發(fā)癥；對(duì)房顫導(dǎo)致腦卒中的患者進(jìn)行單純抗血小板治療則為無(wú)效治療。因此，尋找一種有效、簡(jiǎn)易的方法來(lái)篩查、甄別伴發(fā)房顫的腦卒中患者至關(guān)重要。既往的研究對(duì)于腦卒中患者伴發(fā)房顫的篩查方法主要從提高敏感性出發(fā)，通過(guò)延長(zhǎng)心電監(jiān)測(cè)的時(shí)程來(lái)實(shí)現(xiàn)[6-8]，但這些研究涉及的連續(xù)長(zhǎng)達(dá)3 周至3 個(gè)月的心電監(jiān)護(hù)在我國(guó)這種醫(yī)療資源稀缺的特殊環(huán)境下，臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值較低，無(wú)法普及推廣。本研究希望通過(guò)使用人工智能的手段，以心電監(jiān)測(cè)結(jié)果為依據(jù)，觀察人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測(cè)腦卒中患者合并房顫方面的效能。

資料與方法

1.一般資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：2013 年1 月至2018 年1 月期間于我院診斷為急性腦卒中并住院治療患者，共669 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦卒中出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化；(2)精神或意識(shí)障礙，無(wú)法配合；(3)因檢查需要或其他原因?qū)е滦碾姳O(jiān)護(hù)暫?；蛉∠?4)死亡或自動(dòng)出院病例；(5)已知既往房顫病史。最終收錄651 例患者。

2.變量采集及臨床事件定義

2.1 變量采集。通過(guò)檢索文獻(xiàn)歸納并收集11 個(gè)已證實(shí)與房顫發(fā)作相關(guān)的影響因素作為構(gòu)建預(yù)測(cè)模型的變量[9-13]，包括：他汀用藥史、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素受體抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitorstors，ARB)用藥史、身體質(zhì)量指數(shù)(Body mess index，BMI)、糖尿病病史(Diabetic melitous，DM)、高血壓病史(Hypertension，HT)、年齡、性別、心臟射血分?jǐn)?shù)(Ejection fraction，EF)、心臟左房?jī)?nèi)徑(Left atrial diameter，LAD)、尿酸、腦鈉肽(B-type Natriuretic Peptide，BNP)水平。

2.2 臨床事件定義。急性缺血性梗死性腦卒中：突發(fā)的＞24小時(shí)的局部神經(jīng)功能缺失癥狀，與相應(yīng)的大腦動(dòng)脈堵塞相匹配和/或?qū)?yīng)影像學(xué)上的腦梗死病灶。房顫事件：心電監(jiān)護(hù)記錄發(fā)作時(shí)間持續(xù)≥30 秒房顫心律。

3.構(gòu)建Logistic 回歸(Logistic Regression，LR)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network，ANN)模型。

將入選患者根據(jù)公式RV.BERNOULLI (0.7) 隨機(jī)分為訓(xùn)練集(70%)和驗(yàn)證集 (30%)。比較兩個(gè)模型在驗(yàn)證集患者中并發(fā)房顫的預(yù)測(cè)作用。

3.1 構(gòu)建Logistic回歸模型。使用SPSS22 (SPSS Inc， Chicago，IL，USA) 構(gòu)建Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型，設(shè)定腦卒中患者是否存在房顫心律為結(jié)局(無(wú)房顫事件編碼為0；存在房顫事件編碼為1)，將收集的所有預(yù)測(cè)變量納入模型，以“逐步前向法”進(jìn)行推演運(yùn)算。

3.2 構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。使用MATLAB(R2012b，64bit)軟件進(jìn)行人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型建設(shè)，將所有的預(yù)測(cè)變量納入模型輸入層。對(duì)于為定量資料的預(yù)測(cè)變量，在輸入層時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校正，轉(zhuǎn)化為0 ～1，以增加模型的穩(wěn)定性。模型采用反向誤差回歸算法，隱藏層神經(jīng)節(jié)點(diǎn)設(shè)置由模型進(jìn)行優(yōu)化擬定(隱層節(jié)點(diǎn)范圍1 ～50)，輸出層根據(jù)腦卒中患者是否存在房顫心律分為2 個(gè)結(jié)局(無(wú)房顫事件編碼為0；存在房顫事件編碼為1)。

3.3 兩組模型對(duì)于預(yù)測(cè)效能的比較。分別繪制兩組模型ROC曲線并比較AUC 面積，根據(jù)最優(yōu)化原則判斷約登指數(shù)，計(jì)算模型敏感性、特異性、似然比和一致率。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型生成預(yù)測(cè)變量對(duì)應(yīng)的權(quán)重列表。

4.數(shù)據(jù)的處理與分析。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)運(yùn)用SPSS22.0 軟件處理，連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較進(jìn)行t 檢驗(yàn)或Mann Whitney 非參數(shù)檢驗(yàn)。分類變量使用頻數(shù)和百分率描述，組間比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。兩組模型AUC 比較使用Z 檢驗(yàn)。p＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.預(yù)測(cè)變量賦值。變量X1 ～X6 為連續(xù)變量，納入模型時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校正，X7 ～X11 為分類變量，以“0”編碼無(wú)變量事件，“1”編碼存在變量事件(見(jiàn)表1)。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集組間比較

2.訓(xùn)練集與驗(yàn)證集比較。本研究入選患者共651 名，隨機(jī)分入訓(xùn)練集(n=455，69.9%)和驗(yàn)證集(n=196，30.1%)，交叉熵錯(cuò)誤0.031，兩組患者變量間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p＞0.05。(見(jiàn)表2)。

表2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與Logistic 回歸模型

3.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。本研究人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型分3層，包括1 個(gè)輸入層、1 個(gè)隱藏層、1 個(gè)輸出層。其中輸入層包含11 個(gè)變量，隱藏層5 個(gè)神經(jīng)節(jié)點(diǎn)，輸出層2 個(gè)結(jié)局。敏感性為79%，特異性為93% (見(jiàn)表2)，變量權(quán)重列表前四位為射血分?jǐn)?shù)、尿酸、腦鈉肽、左房?jī)?nèi)徑(見(jiàn)圖2)。

圖1 兩種預(yù)測(cè)模型ROC 曲線下面積

圖2 ANN 模型輸入層變量權(quán)重

4. Logistic 回歸構(gòu)建。Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型敏感性為65%，特異性為55%(見(jiàn)表2)，Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)值為0.681。

5.模型間預(yù)測(cè)效能的比較。兩種模型對(duì)腦卒中患者是否存在房顫心律的預(yù)測(cè)效能的比較(見(jiàn)表2)，與LR 模型的AUC[0.612(95% CI0.594-0.706)]相比(見(jiàn)圖1)，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型AUC 較大[0.844(95%CI 0.768-0.921)]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.863，p＜0.05)。

討論

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是人工智能的一種常見(jiàn)算法，通過(guò)模擬人腦神經(jīng)元的運(yùn)行方式，使用多層前饋網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，以達(dá)到準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床事件的目的[14]。由于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以將運(yùn)算結(jié)果與設(shè)定的結(jié)局進(jìn)行比對(duì)，將存在的差異反向?qū)脒\(yùn)算層進(jìn)行再次演算調(diào)整權(quán)重，故優(yōu)勢(shì)在于能夠?qū)εR床上受大量復(fù)雜因素影響的事件進(jìn)行精確預(yù)測(cè)，提高臨床工作的效能[15]。

通過(guò)檢索房顫相關(guān)的研究文獻(xiàn)顯示，有大量因素能夠直接或間接引起或加重房顫的發(fā)生，包括：年齡、血壓、心臟結(jié)構(gòu)和功能、尿酸水平等[9-11]。這些因素在不同的患者個(gè)體上會(huì)有不同的組合方式[12-13]，隨著預(yù)測(cè)因素和患者群體數(shù)量的增加，這些組合方式將呈指數(shù)級(jí)上升，所以很難通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)、簡(jiǎn)單公式或評(píng)分系統(tǒng)對(duì)結(jié)局進(jìn)行有效的分類預(yù)測(cè)。這也是本研究選擇人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)構(gòu)建這類復(fù)雜多變的預(yù)測(cè)模型的原因。其中考慮到腦卒中急性期甲狀腺功能會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)變化無(wú)法反映其與房顫的真實(shí)聯(lián)系[16]；腦卒中頭顱CT 梗死灶的位點(diǎn)與房顫相關(guān)性仍存在較大爭(zhēng)議且急性期頭顱CT 往往采集于24 小時(shí)內(nèi)無(wú)法充分反映病程等的客觀現(xiàn)狀[17-18]，本研究未將甲功和CT 檢查等納入做預(yù)測(cè)變量。

本研究對(duì)腦卒中患者是否合并房顫的預(yù)測(cè)模型效能通過(guò)構(gòu)建兩種不同模型進(jìn)行比較。Logistic 回歸模型的Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)值為0.681，提示LR 模型已充分應(yīng)用了本研究所涵蓋的變量資料進(jìn)行演算。研究結(jié)果顯示，LR 模型的預(yù)測(cè)一致率為59.4%，敏感性、特異性分別為65%和55%，提示模型對(duì)于房顫事件的預(yù)測(cè)效果不佳。如使用LR 模型對(duì)腦卒中患者進(jìn)行房顫的預(yù)測(cè)將會(huì)造成部分患者的漏診，從而引起嚴(yán)重的臨床后果。相對(duì)而言，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)模型的敏感性較高(79%)，而特異性更是達(dá)到了93%。高特異性可以讓醫(yī)務(wù)人員在對(duì)腦卒中患者進(jìn)行抗凝治療時(shí)最大限度地做到有的放矢。86.7%的一致率也提示人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以對(duì)近9 成的腦卒中合并房顫患者進(jìn)行預(yù)測(cè)。因此，在針對(duì)急性梗死性腦卒中患者的診治環(huán)節(jié)中，通過(guò)應(yīng)用本研究模型可以對(duì)不同病因進(jìn)行鑒別診斷。急性梗死性腦卒中患者的抗血小板治療無(wú)法預(yù)防合并房顫患者的腦卒中再發(fā)。通過(guò)本研究模型預(yù)測(cè)的合并房顫的腦卒中患者進(jìn)行相應(yīng)的抗凝治療可以改善預(yù)后。

在模型構(gòu)建過(guò)程中，預(yù)測(cè)變量將會(huì)被賦予不同的權(quán)重，本研究構(gòu)建的人工網(wǎng)絡(luò)模型顯示，在對(duì)腦卒中患者合并房顫事件的預(yù)測(cè)上，權(quán)重較大的前4 項(xiàng)變量為射血分?jǐn)?shù)、尿酸、腦鈉肽水平和左房?jī)?nèi)徑。故醫(yī)務(wù)人員在腦卒中患者的臨床診治過(guò)程中，需要更加關(guān)注這些類別的指標(biāo)參數(shù)，在不同的患者個(gè)體上，當(dāng)無(wú)法進(jìn)行全面評(píng)估時(shí)，可以優(yōu)先以這幾類參數(shù)為依據(jù)進(jìn)行臨床決策和資源配置。

本研究采用臨床中常見(jiàn)的指標(biāo)和參數(shù)，作為預(yù)測(cè)變量進(jìn)行模型構(gòu)建，具有良好的可操作性和推廣價(jià)值。研究結(jié)果顯示，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以有效地預(yù)測(cè)腦卒中患者合并房顫事件的發(fā)生。通過(guò)對(duì)合并房顫的預(yù)測(cè)，可以指導(dǎo)臨床相應(yīng)治療的進(jìn)行，改善患者的預(yù)后。