羅春莉 綜述，李志平 審校

四川大學(xué)華西醫(yī)院放射腫瘤科，四川 成都 610041

軟組織肉瘤是一類罕見的腫瘤，盡管其治療效果在過去幾十年內(nèi)得到了很大提升，但軟組織肉瘤的治療和新藥研發(fā)仍是一大難題。單藥多柔比星是目前治療晚期軟組織肉瘤的首選方法，對(duì)于二線治療和后期治療尚無標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上最常用于軟組織肉瘤的靶向藥物主要有：血管靶向藥物、以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子為靶點(diǎn)的藥物以及免疫靶向藥物，而不同組織學(xué)亞型對(duì)各種靶向藥物的敏感性存在明顯差異。

1 平滑肌肉瘤

平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）是常見的軟組織肉瘤之一，占所有軟組織肉瘤的10%～20%，常發(fā)生在子宮、四肢、小腸及腹膜后［1］。由于半數(shù)以上的早期患者在治療后復(fù)發(fā)，LMS需要更多新的治療方法，在既往研究中，抗血管生成藥物對(duì)LMS有良好的療效，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體。帕唑帕尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，在其用于治療軟組織肉瘤的首次多層設(shè)計(jì)Ⅱ期研究中，LMS隊(duì)列中41例患者在接受治療12周時(shí)的無進(jìn)展生存率（progressionfree rate，PFR）為44%［2］，在另一項(xiàng)回顧性研究中，帕唑帕尼作為第2或第3線治療藥物，LMS組臨床獲益率超過40%，非子宮平滑肌肉瘤患者中位總生存期（overall survival，OS）達(dá)12.9個(gè)月，子宮平滑肌肉瘤患者則為16.5個(gè)月［3］。對(duì)于蒽環(huán)類藥物治療后進(jìn)展的LMS患者，接受索拉非尼治療在6個(gè)月時(shí)PFR為38.4%［4］，有研究報(bào)道索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪也是一種有效、安全的治療方案［5-6］，與索拉非尼結(jié)構(gòu)相似的瑞戈非尼，也可改善晚期LMS患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）［7-8］。此外，舒尼替尼用作一線治療時(shí)具有活性［9］，但用作子宮平滑肌肉瘤的第二或第三線治療時(shí)效果不佳［10］。另一種強(qiáng)效多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼，具有優(yōu)于舒尼替尼、索拉非尼的抗血管生成作用［11-12］，先前的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探索了安羅替尼在常規(guī)治療失敗后的軟組織肉瘤中的活性，26例LMS患者在治療12周時(shí)PFR為69.23%［13］。單克隆抗體中，有研究發(fā)現(xiàn)奧拉單抗聯(lián)合多柔比星對(duì)比多柔比星單藥可顯著改善晚期軟組織肉瘤的中位OS，且該研究納入的患者中有38%診斷為LMS［14］，但目前研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗、西妥木單抗在該病中療效不太理想［15-17］。除上述的血管靶向藥物外，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑帕博西林、抗程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）單克隆抗體納武單抗也可能對(duì)其有效［18-19］。

2 脂肪肉瘤

脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）約占所有成人肉瘤的20%，是一組異質(zhì)性很高的惡性腫瘤，形態(tài)學(xué)上分為4個(gè)亞型：分化良好型、去分化型、黏液樣、多形性脂肪肉瘤，目前的治療方式包括手術(shù)、放化療，但80%的病例發(fā)生復(fù)發(fā)［20］，目前已在LPS中發(fā)現(xiàn)較多靶點(diǎn)，其中在高分化及去分化LPS中均發(fā)現(xiàn)存在CDK4擴(kuò)增，Zhang等［21］給異種移植人類LPS的小鼠口服CDK4抑制劑，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長被抑制甚至出現(xiàn)腫瘤消退，這為臨床應(yīng)用開發(fā)提供了理論依據(jù)。美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)CDK4抑制劑帕博西林，在有CDK4擴(kuò)增及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白（retinoblastoma protein，pRb）表達(dá)的晚期高分化/未分化LPS患者中，治療12周時(shí)PFR為66%，中位PFS為4.5個(gè)月［22］，另一項(xiàng)對(duì)60例晚期LPS患者使用帕博西林的研究也得到了相似結(jié)果［23］。此外，部分抗血管生成藥物也顯示出活性，接受帕唑帕尼治療的轉(zhuǎn)移性LPS患者在12周時(shí)PFR為68.3%，且在24周時(shí)有39%的患者保持無進(jìn)展，44%的患者的腫瘤得到了控制（部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定），中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為12.6個(gè)月［24］，但在另外兩項(xiàng)Ⅱ期研究中，帕唑帕尼對(duì)LPS療效有限［2，25］。在安羅替尼的Ⅱ期研究中LPS隊(duì)列12周時(shí)的PFR為53.83%［13］，研究者發(fā)現(xiàn)舒尼替尼對(duì)LPS有效，接受單藥舒尼替尼治療時(shí)，中位PFS為3.9個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月［9］。除上述小分子抑制劑以外，LPS患者還可能從奧拉單抗、西妥木單抗的治療中獲益［14-15］。

3 滑膜肉瘤

滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）占青壯年軟組織肉瘤的10%～20%，多發(fā)生在四肢，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶是肺，廣泛的外科切除加輔助或新輔助放療是其主要治療手段。然而，該病有早期和晚期復(fù)發(fā)的傾向，其特點(diǎn)是18號(hào)染色體與X染色體發(fā)生平衡易位，這在任何其他人類腫瘤中都沒有發(fā)現(xiàn)［26］。在過去的幾年里，盡管人們花了很多精力來設(shè)計(jì)更有效、毒性更小的治療SS患者的方法，但帕唑帕尼仍是唯一經(jīng)批準(zhǔn)用于治療標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物治療失敗后的軟組織肉瘤的靶向藥物。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，37例SS患者在治療12周時(shí)的PFR為49%，在后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，相比其他組織學(xué)亞型，SS組的中位PFS和OS更有前途，但由于數(shù)量相對(duì)較少，在該亞型中并未觀察到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2，27］。帕唑帕尼聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的Ⅰ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了兩例SS患者獲得部分緩解［28］。除帕唑帕尼外，臨床中新的靶向治療藥物，如安羅替尼、瑞戈非尼、索拉非尼也顯示出有希望的結(jié)果。在安羅替尼的Ⅱ期研究中，47例SS患者第12周時(shí)PFR為63.83%［13］，研究小組進(jìn)一步進(jìn)行了ⅡB期研究，試驗(yàn)組的整體反應(yīng)率和疾病控制率都顯著高于對(duì)照組［29］。盡管單藥索拉非尼在SS組的療效非常有限［30］，但聯(lián)合達(dá)卡巴嗪時(shí)，獲得了令人鼓舞的結(jié)果［6］。一項(xiàng)探索瑞戈非尼對(duì)蒽環(huán)類藥物耐藥的軟組織肉瘤患者療效的Ⅱ期研究中，SS隊(duì)列中瑞戈非尼組與安慰劑組對(duì)比，中位PFS分別為5.6和1.0個(gè)月［7］。CDK4抑制劑帕博西林在SS細(xì)胞系的體外實(shí)驗(yàn)中能有效地抑制pRb磷酸化，導(dǎo)致增殖阻滯，這表明CDK4/6抑制劑可能是一種潛在的治療方法［31-32］。此外，SS還可能在免疫治療中獲益，一項(xiàng)帕姆單抗治療軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，1例SS患者出現(xiàn)反應(yīng)［33］，Robbins等［34］發(fā)現(xiàn)以腫瘤-睪丸抗原-1（NY-ESO-1）為靶點(diǎn)的免疫治療在SS中療效顯著，18例患者中有11例獲得客觀療效。

4 橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是一種眾所周知的兒科疾病，在成人中，它占所有惡性實(shí)體瘤的不到1%，橫紋肌肉瘤可發(fā)生于全身各部位，頭部、頸部、泌尿生殖系統(tǒng)、軀干和四肢相對(duì)常見。該腫瘤有三個(gè)主要的組織學(xué)亞型為：胚胎性、腺泡型和多形性橫紋肌肉瘤［35］。到目前為止，RMS的靶向治療進(jìn)展仍不樂觀，以往的一項(xiàng)研究顯示RMS細(xì)胞系對(duì)胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）1的小分子抑制劑敏感［36］，但單藥西妥木單抗在RMS隊(duì)列的第12周無進(jìn)展生存率僅為12%，最終因無效而在第一階段結(jié)束之后關(guān)閉［15］。后來Guenther等［37］發(fā)現(xiàn)使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑PI103聯(lián)合有絲分裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑UO126對(duì)RMS細(xì)胞系有高度協(xié)同觸發(fā)凋亡的活性，而只使用一種藥物時(shí)未能引起細(xì)胞死亡。此外，一項(xiàng)阿帕替尼對(duì)Ⅳ期軟組織肉瘤療效的回顧性研究中，給藥一個(gè)月后有8例患者達(dá)到部分緩解，其中1例為RMS（共納入2例）［38］。有病例報(bào)道稱克唑替尼在有間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合突變的肉瘤患者中觀察到活性［39］，雖然RMS中也查見了ALK基因突變，但這些改變不同于易位，在臨床前試驗(yàn)中，ALK抑制劑似乎對(duì)橫紋肌肉瘤無效［40-41］。

5 血管肉瘤

血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種內(nèi)皮細(xì)胞來源的軟組織肉瘤，最常見的發(fā)病部位為頭頸部皮膚，尤其是頭皮。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)血管靶向藥物在控制AS方面顯示出希望［42］。這些藥物包括帕唑帕尼、索拉非尼、貝伐珠單抗等。帕唑帕尼的一項(xiàng)回顧性研究中，AS是臨床獲益率較高的組織學(xué)亞型［3］，而且帕唑帕尼對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）水平升高的皮膚AS患者療效更佳，VEGFR2高表達(dá)組的中位OS為7.2個(gè)月，而低表達(dá)組僅為2.3個(gè)月［43］。Mehren等［44］開展的索拉非尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅱ期研究中，AS組患者有更長時(shí)間的臨床獲益，中位PFS為5個(gè)月，索拉非尼在蒽環(huán)類藥物治療后進(jìn)展的患者中，AS組也比其他組織學(xué)亞型控制更好［4］。有研究［5］還發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療接受過二線及以上化療的5例AS，結(jié)果在6個(gè)月時(shí)均未出現(xiàn)進(jìn)展。一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗在AS（23/30例）和上皮樣AS（7/30例）患者中的Ⅱ期研究表明，9%的AS患者出現(xiàn)部分緩解，48%保持病情穩(wěn)定，中位PFS為6.5個(gè)月，而且這些患者對(duì)貝伐珠單抗的耐受性良好［45］。除血管靶向藥物外，在化療后進(jìn)展的AS中使用依維莫司有較高的疾病控制率［46］，也有病例報(bào)道稱個(gè)別AS患者在接受帕姆單抗后出現(xiàn)部分緩解［47-48］。

6 尤文肉瘤

尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma，ES）是一種與神經(jīng)外胚層相關(guān)的惡性腫瘤，常發(fā)生在兒童和青壯年中，男性多見，常見的原發(fā)部位有椎旁區(qū)、胸壁及下肢，其發(fā)病與血管內(nèi)皮生長因子、IGF等通路相關(guān)，這些特征為靶向治療研究提供了方向［49］。一項(xiàng)血管內(nèi)皮生長因子抑制劑阿帕替尼治療軟組織肉瘤的回顧性研究中，ES組的中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為2.0個(gè)月，客觀緩解率為70%［50］。學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)ES患者體內(nèi)IGF信號(hào)通路有所上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展，但西妥木單抗單藥在ES中僅觀察到有限的活性［15,51］，當(dāng)與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（替西羅莫司）聯(lián)合時(shí)則療效可觀［52］，隨后研究者進(jìn)行了進(jìn)一步研究，在17例ES患者中，有5例發(fā)生了超過20%的腫瘤消退，且持續(xù)8～27個(gè)月［53］，IGF-1受體表達(dá)情況不能預(yù)測這種聯(lián)合治療的臨床結(jié)果［54］。目前，ES的免疫靶向治療成果不甚理想，一項(xiàng)Ⅱ期研究中，13例患者接受帕姆單抗治療均無客觀反應(yīng)［33］。

7 腺泡狀軟組織肉瘤

腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）十分罕見，占全部軟組織肉瘤不足1%，常見于成人下肢及兒童頭頸部。很多患者以腫瘤出現(xiàn)肺或腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，特異性染色體易位導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E3（transcription factor E3，TFE3）與腺泡狀軟組織肉瘤候選基因（candidate gene for alveolar soft part sarcoma，ASPSCR1）發(fā)生融合，最近發(fā)現(xiàn)ASPSCR1-TFE3融合蛋白具有促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖的作用，提供了一種有前途的治療靶點(diǎn)［55］。血管靶向藥物安羅替尼，在常規(guī)治療失敗后的ASPS患者中的第12周PFR為76.92%［13］，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ASPS是生存期增加最多的組織學(xué)亞型，安羅替尼組中位PFS為18.23個(gè)月，對(duì)照組僅3個(gè)月［29］。血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑西地尼布對(duì)ASPS具有顯著的單藥活性，還可導(dǎo)致與血管生成相關(guān)的基因下調(diào)［56-57］。此外，也有報(bào)道稱舒尼替尼、阿帕替尼、帕姆單抗對(duì)ASPS具有可觀的活性［58-60］。

8 孤立性纖維瘤

孤立性纖維瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一種纖維母細(xì)胞間質(zhì)腫瘤，幾乎在每個(gè)解剖部位都可見。目前手術(shù)切除仍是治療的金標(biāo)準(zhǔn)，放療和傳統(tǒng)化療藥物的療效有限［61］。近年研究發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼在作為一線治療轉(zhuǎn)移性SFT時(shí)療效可觀，中位OS為13.3個(gè)月，46%的患者達(dá)到部分緩解，36%維持疾病穩(wěn)定［62］，作為二線或三線治療時(shí)，中位OS為13.2個(gè)月［3］。另外索拉非尼也可能是一種有效的藥物，在5例轉(zhuǎn)移性或不可切除的SFT患者中，2例患者實(shí)現(xiàn)了超過9個(gè)月的疾病控制［63］。另一血管靶向藥物，舒尼替尼在治療晚期SFT的研究中，中位PFS為6個(gè)月，中位OS為16個(gè)月［64］，此外，伊馬替尼在具有t（17；22）染色體易位的纖維肉瘤中有較好的臨床反應(yīng)［65］。

9 胃腸道間質(zhì)瘤

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，由KIT基因突變驅(qū)動(dòng)，雖然手術(shù)切除是最佳的治療方法，但以酪氨酸激酶抑制劑為基礎(chǔ)的靶向治療已經(jīng)徹底改變了治療選擇：伊馬替尼可作為晚期轉(zhuǎn)移性患者的一線治療；術(shù)后高?；颊叩妮o助治療；切除前縮小大腫瘤的新輔助治療制劑［66-67］。但耐藥性的出現(xiàn)改變了一些治療方案，包括延長用藥時(shí)間，增加藥物劑量或改用二線藥物。其他較新的酪氨酸激酶抑制劑，如舒尼替尼和瑞戈非尼，可能為伊馬替尼耐藥的患者提供一些治療選擇［68］。在伊馬替尼和索拉非尼治療失敗的高級(jí)別GIST中，瑞戈非尼具有顯著的活性，臨床獲益率達(dá)79%［69］，原發(fā)性KIT1號(hào)外顯子突變及琥珀酸脫氫酶缺乏的患者獲益更顯著［70］。另外，西地尼布在進(jìn)展期GIST的Ⅱ期臨床研究中，11例患者有8例持續(xù)疾病穩(wěn)定超過4個(gè)月［56］。

10 未分化多形性肉瘤

未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）曾稱為惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH），是一種罕見的梭形細(xì)胞腫瘤，可發(fā)生于身體任何部位［71］。19例UPS患者在接受安羅替尼治療后，12周時(shí)PFR為47.37%［13］，而使用舒尼替尼治療的患者，中位PFS為4.2個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月［9］。此外，阿帕替尼對(duì)其可能有效［38］，一項(xiàng)回顧性研究中，UPS隊(duì)列的中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為5.6個(gè)月［50］，既往的一些研究還發(fā)現(xiàn)奧拉單抗［14］、利達(dá)福羅莫司［72］對(duì)UPS有效。

11 其他類型

軟組織肉瘤的組織學(xué)亞型眾多，除上述幾種亞型，部分軟組織肉瘤因發(fā)病率低、相關(guān)的臨床研究缺乏，其相應(yīng)的靶向治療效果僅在個(gè)別案例中有報(bào)道。隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）是一種罕見的間質(zhì)性腫瘤,起源于真皮，特點(diǎn)是攜帶17號(hào)和22號(hào)染色體易位，伊馬替尼是目前治療不可切除或轉(zhuǎn)移性DFSP的首選藥物［73］。炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一種臨床表現(xiàn)多樣的間質(zhì)腫瘤，患者多為兒童及青少年，50%的IMT患者存在ALK基因重排［74］，Butrynski等［39］發(fā)現(xiàn)克唑替尼在這類患者中表現(xiàn)出活性。血管周圍上皮樣細(xì)胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）可見于全身各處［75］，前體細(xì)胞目前尚不清楚［76］。其結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變所致的雷帕霉素靶蛋白通路激活，為PEComa患者的靶向治療提供了機(jī)會(huì)［77］，既往報(bào)道稱雷帕霉素靶蛋白抑制劑西羅莫司及替西羅莫司對(duì)這類患者具有可觀的療效［77-78］。

12 結(jié)語

由于軟組織肉瘤的遺傳、組織學(xué)多樣性，成人軟組織肉瘤的治療需要多學(xué)科的方法來達(dá)到最佳的效果。在過去的30年里，與其他惡性腫瘤相比，軟組織肉瘤的靶向治療及免疫治療進(jìn)展相對(duì)緩慢。但這一趨勢正在改變，進(jìn)一步的發(fā)展和研究終將改變軟組織肉瘤的治療策略和治療選擇。最后，作者已將目前研究相對(duì)較廣泛的軟組織肉瘤及其對(duì)應(yīng)的靶向治療藥物對(duì)照表歸納于表1。

表1 軟組織肉瘤的靶點(diǎn)、靶向藥物Tab.1 Soft tissue sarcoma type,target and medicine