李靜文，周 嚴(yán)，曹淑慧，王 悅，鐘 華

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200030

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡最常見的原因［1］。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC約占85%，傳統(tǒng)上分為3種類型，即腺癌、鱗癌以及大細(xì)胞癌［2］。手術(shù)切除是目前唯一可能使肺癌患者獲得治愈的治療手段，但很多患者確診肺癌時(shí)已是晚期（Ⅲ或Ⅳ期），失去了手術(shù)治療的機(jī)會，因此，含鉑雙藥聯(lián)合化療仍然是晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，但其效果也較局限［3］。如今肺癌免疫治療的研究為NSCLC的治療開辟了一條新的道路，免疫檢查點(diǎn)抑制劑抑制程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）生物學(xué)軸成為晚期NSCLC二線治療的一種有效手段。納武單抗（nivolumab）于2018年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（Natinal Medical Products Administration，NMPA）正式批準(zhǔn)，是國內(nèi)第一個(gè)上市的用于肺惡性腫瘤的針對PD-1的免疫治療藥物，用于治療既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。本文收集了上海市胸科醫(yī)院2016年1月—2019年4月期間接受納武單抗治療的晚期NSCLC患者30例，進(jìn)行療效和安全性的臨床研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對象：此臨床試驗(yàn)選取來自上海市胸科醫(yī)院接受納武單抗治療的30例NSCLC患者（表1）。該研究已獲上海市胸科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書并遵從研究方案。

入選條件：①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為NSCLC、ⅢB期/Ⅳ期、多模式治療（放療、手術(shù)切除或根治性放化療）后復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展的受試者；②受試者既往接受過一種含鉑劑二聯(lián)化療（卡鉑或順鉑）方案治療且發(fā)生疾病進(jìn)展；③≥18歲的男性和女性；④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤1。

表1 患者的基本情況Tab.1 Basic characteristics of patients

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癌性腦膜炎；②有活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；③任何自身免疫性疾病的患者；④以前接受過抗腫瘤疫苗（如DC疫苗）或其他具有免疫刺激作用的抗腫瘤藥治療；⑤以前用過抗PD-1抗體（如Keytruda）、抗PD-L1抗體（如atezolizumab）、抗CTLA-4抗體（如ipilimumab）治療；⑥乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）或丙型肝炎病毒抗體（hepatitis C virus antibody，HCV Ab）陽性；有活動性肺結(jié)核感染；⑧有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因易位的受試者。

1.2 治療方法

按3 mg/kg的劑量靜脈輸注納武單抗，每次輸注60 min，每2周1次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能接受的毒性。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1.3.1 療效評估

按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)入選患者的療效?；颊邔⒃诘?周（±7 d）進(jìn)行治療期的首次影像學(xué)評價(jià)，后續(xù)每隔6周進(jìn)行一次影像學(xué)評價(jià)，直到疾病進(jìn)展、失訪或死亡。患者停用研究藥物后，將繼續(xù)對患者的藥物相關(guān)毒性進(jìn)行隨訪，直到這些毒性消退、恢復(fù)到基線級別或視為不可逆為止。

按照RECISIT 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)目標(biāo)病灶：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial release，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為從入組之日開始，到第一次記錄腫瘤進(jìn)展或最后一次隨訪日期或因任何原因死亡的日期之間這段時(shí)間。

1.3.2 不良事件

治療期間藥物不良反應(yīng)采用常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0版，將其分為1～5級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

至隨訪截止，30例患者的PFS曲線見圖2?；颊叩闹形籔SF為2.27個(gè)月（95% CI：1.25～3.28個(gè)月）。

圖1 男性腺癌患者CT診斷圖Fig.1 CT scan of a male patient with advanced-stage adenocarcinoma

圖2 患者PFS曲線圖Fig.2 The PFS curve of patients

2.2 不良事件

本研究30例患者中有25例至少報(bào)告了1個(gè)不良事件，有21例患者報(bào)告了藥物相關(guān)不良事件。藥物相關(guān)不良事件有疲勞、咳嗽、氣喘、腹瀉、紅疹、發(fā)熱、納差、貧血、胃脹、眼睛充血等，其中以疲勞（50%）最常見。有3例患者出現(xiàn)3級藥物相關(guān)不良事件：疲勞、貧血和總膽紅素升高，沒有出現(xiàn)4～5級不良事件。其中有患者出現(xiàn)治療相關(guān)性免疫介導(dǎo)不良事件，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能紊亂、口腔干燥綜合征和間質(zhì)性肺炎。其中1例患者T4和FT4升高、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）下降，為2級甲亢，經(jīng)治療后出現(xiàn)甲減，現(xiàn)予甲狀腺素口服維持治療，有2例為免疫相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，予腎上腺皮質(zhì)激素處理后好轉(zhuǎn)。不良事件級別大多數(shù)較低，無需特殊處理，其中1例患者右眼充血，為2級不良事件，予玻璃酸鈉滴眼液處理后好轉(zhuǎn)，另一例患者出現(xiàn)2級肝功能損傷，予對癥治療后好轉(zhuǎn)。至隨訪結(jié)束，無患者因不良事件而停藥或死亡（表2）。

表2 患者接受納武單抗治療的相關(guān)不良事件基本情況Tab.2 Treatment-related adverse events reported in patients treated with nivolumab

3 討 論

PD-1是T細(xì)胞協(xié)同刺激受體CD28家族的成員之一，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞以及髓樣細(xì)胞表面［4］。PD-1的配體有2個(gè)，即PD-L1和PD-L2，其中PD-L1表達(dá)在各種類型的細(xì)胞表面，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞以及B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等［5-6］。PD-1主要通過與其配體PD-L1/PD-L2結(jié)合來調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性，抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）吞噬腫瘤抗原后加工提呈給T細(xì)胞，T細(xì)胞被激活不斷擴(kuò)增、分泌大量炎性因子并抑制細(xì)胞凋亡，T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞以及APC表面PD-L1的表達(dá)，過度表達(dá)的PD-L1與PD-1結(jié)合后抑制了T細(xì)胞的擴(kuò)增分泌以及存活，從而抑制了T細(xì)胞的抗腫瘤活性，使得腫瘤細(xì)胞得以逃脫［7-8］。納武單抗是一種全人源化的IgG4同型單克隆抗體，對PD-1具有高度特異性和親和力，通過與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合來阻斷腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞的抑制，從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)［8］。

納武單抗最初因在黑色素瘤的治療上顯示出較大的生存獲益而引起了人們的關(guān)注，于是研究者們猜想納武單抗對于NSCLC以及其他腫瘤患者是否也可以提高生存率［9］。003試驗(yàn)是一項(xiàng)在晚期實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究，主要研究免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期實(shí)體腫瘤患者中的安全性和抗腫瘤活性，其中包括NSCLC［10］。后續(xù)Checkmate063、Checkmate017和Checkmate057研究表明，納武單抗在中位生存期、1年總生存率以及客觀反應(yīng)率上均顯著優(yōu)于多西他賽，Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期研究中顯示的療效改善支持其用于晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的二線治療［11-13］。

本研究所選取的30例晚期NSCLC患者在使用納武單抗后，中位PFS為2.27個(gè)月（95% CI：1.25～3.28個(gè)月），因樣本量較小只有30例，中位PFS未顯示出明顯的生存優(yōu)勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。30例患者中，有5例患者PFS較長，可達(dá)13～14個(gè)月，有1例患者腫瘤縮小較為明顯（圖1），而在療效不明顯的患者中，PFS只有1～2個(gè)月，提示納武單抗在敏感人群中持續(xù)有效的時(shí)間較長，患者可以有較長的生存獲益，這也表明了尋找潛在的獲益人群和有效的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。在安全性方面，在的CheckMate017和O57臨床試驗(yàn)中，納武單抗最常見的治療相關(guān)性不良事件有疲勞、食欲減退、虛弱、惡心等［11-13］。本次臨床研究結(jié)果與既往相似（表2）［14］，最常見的治療相關(guān)性不良事件為疲勞，其中1例出現(xiàn)了3級疲勞不良反應(yīng)，這在Ⅱ期研究Checkmate063中已經(jīng)報(bào)道過此3級不良事件［11］。還有一些其他常見的不良事件如咳嗽、氣喘、紅疹、關(guān)節(jié)痛等均在Ⅱ期和Ⅲ期研究中出現(xiàn)過，多數(shù)為1～2級，患者大多可以耐受，無需特殊處理。納武單抗是一種靶向免疫細(xì)胞表面PD-1的單克隆抗體，在增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)也會引起一些免疫相關(guān)的不良事件，常見的有肺炎、皮疹以及內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂和消化系統(tǒng)疾病，除了肺炎外，大多數(shù)免疫相關(guān)性不良事件癥狀較輕（1～2級）［15］。在內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂中，甲狀腺疾病（如甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，甲狀腺炎癥等）較下垂體炎、腎上腺功能不全等更為常見［16］。曾在國外的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中顯示，納武單抗以3 mg/kg靜脈注射的亞組中出現(xiàn)過甲亢和甲減各一例［10］。本次研究中有6例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂：3例TSH異常以及游離三碘甲狀腺素（free triiodothyron，F(xiàn)T3）升高，檢查甲狀腺功能無異常，2例甲狀腺功能降低，均未做特殊處理；還有1例患者為2級甲狀腺功能亢進(jìn)，對癥治療后好轉(zhuǎn)，與前期研究結(jié)果相符。

在本次臨床研究觀察的30例患者中，沒有出現(xiàn)4～5級不良事件，也沒有患者因藥物相關(guān)不良事件而停藥或死亡。而在前期研究中，曾出現(xiàn)患者因免疫治療相關(guān)性肺炎而停止用藥。CA209-003臨床試驗(yàn)顯示有3例（1%）患者死于藥物治療相關(guān)性肺炎（2例NSCLC患者），另9例（3%）出現(xiàn)藥物相關(guān)性肺炎的患者，其中3～4級肺炎有3例（1%），早期發(fā)現(xiàn)的低級別肺炎患者在停藥后病情可以逆轉(zhuǎn)［10］。日本的一項(xiàng)納武單抗Ⅱ期臨床研究出現(xiàn)了8例（7.2%）間質(zhì)性肺炎，其中7例患者在使用激素治療后癥狀緩解，還有1例因癥狀不能緩解而死于呼吸衰竭［17］。本研究中出現(xiàn)2例間質(zhì)性肺炎，有1例為2級不良事件，及時(shí)停藥后予激素處理，癥狀好轉(zhuǎn)。納武單抗作為中國首個(gè)上市的針對肺惡性腫瘤的PD-1抑制劑，將在臨床上逐漸展開應(yīng)用，盡管國外已經(jīng)做了大量的前期臨床研究，但在國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)尚且不足，在治療過程中我們需要密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良事件，尤其在出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎后，應(yīng)立即停止使用納武單抗。

總的來說，免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武單抗在NSCLC二線治療的應(yīng)用療效較好，常見的藥物相關(guān)不良事件級別較低，患者耐受性較好，具有較好的安全性。