陳君亮，賴(lài)曉蘭，李曉陽(yáng)

(安遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院，江西 安遠(yuǎn) 342100)

食管癌(esophageal cancer，EC)是全球第8位最常見(jiàn)的惡性腫瘤和第6大癌癥死亡原因[1]。據(jù)2018年全球腫瘤發(fā)病和死亡資料顯示，全球食管癌新發(fā)病例57.2萬(wàn)，死亡病例達(dá)50萬(wàn)[2]。在我國(guó)《2014中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》最新發(fā)布的腫瘤發(fā)病和死亡資料顯示，其發(fā)病率和死亡率均位居我國(guó)惡性腫瘤的第6位[3]，嚴(yán)重威脅著人民生命健康。食管癌早期起病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，進(jìn)而錯(cuò)失了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)。目前對(duì)于不可手術(shù)的晚期食管癌臨床治療方式主要為姑息性化療，但其療效不盡人意[4]。研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合化療可增強(qiáng)抗腫瘤效果，并減輕毒副反應(yīng)[5]。消癌平注射液為烏谷藤提取物，具有生長(zhǎng)抑素類(lèi)似藥物作用，可直接抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，在預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)方面效果較為顯著[6]。近年來(lái)，大量臨床研究相繼報(bào)道了消癌平注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期食管癌的療效對(duì)照，但各研究結(jié)論尚不統(tǒng)一，存在爭(zhēng)議。因此，本研究通過(guò)對(duì)消癌平注射液聯(lián)合化療治療食管癌的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，探討消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期食管癌的療效，為食管癌的臨床用藥決策提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，經(jīng)病理學(xué)組織穿刺確診為晚期食管癌且未發(fā)生轉(zhuǎn)移；無(wú)合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官的器質(zhì)性疾病；預(yù)計(jì)生存期≥ 3個(gè)月。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：有化療禁忌癥者；原始文獻(xiàn)類(lèi)型為個(gè)案報(bào)告、綜述、學(xué)位論文、二次分析等；數(shù)據(jù)不完整且無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.2研究類(lèi)型所有針對(duì)消癌平注射液聯(lián)合化療治療食管癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏。

1.3干預(yù)措施觀察組接受化療聯(lián)合消癌平注射液治療；對(duì)照組接受單純化療治療。

1.4結(jié)局指標(biāo)療效評(píng)價(jià)，分別為完全緩解(complete response，CR)率；部分緩解(partial response，PR)率；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)率；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)率；有效率(response rate，RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方和維普等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)消癌平聯(lián)合化療治療食管癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年11月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為 “食管癌/食管腫瘤/食道癌”“消癌平注射液/中藥注射液”“化療”；英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“Esophageal cancer/Esophageal Neoplasms”“Xiaoaiping Injection/Chinese medicine injection”“Chemotherapy”。采用主題詞、自由詞以及布爾邏輯運(yùn)算符連接詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并對(duì)檢索所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索。

1.6文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取由2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及資料數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，提取的資料信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、療效指標(biāo)(CR、PR、SD、PD)等。并計(jì)算RR=CR+PR和DCR=CR+PR+SD。整個(gè)資料提取過(guò)程中若出現(xiàn)分歧，則通過(guò)前2位研究者與第3位研究者共同商討裁決。

1.7文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad質(zhì)量計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)隨機(jī)方法(0～2分)：0分為未描述；1分僅描述“隨機(jī)”；2分為具體的隨機(jī)方法。(2)盲法(0～2分)：0分為未描述或非盲法；1分僅敘述“雙盲”；2分為具體的雙盲法。(3)退出或失訪(0～1分)：0分為未描述相關(guān)記錄；1分有描述相關(guān)具體人數(shù)、原因和時(shí)間。質(zhì)量評(píng)價(jià)總分0～5分，低質(zhì)量文獻(xiàn)為1～2分，高質(zhì)量文獻(xiàn)為3～5分。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。將比值比(Odds Ratio，OR)作為計(jì)算合并效應(yīng)指標(biāo)，并以95%CI表示。采用I2檢驗(yàn)定量分析所納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性。若P>0.1,I2<50%，認(rèn)為各同類(lèi)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1,I2>50%，存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性明顯且無(wú)法判斷其來(lái)源時(shí)，采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)133篇，其中中文123篇，英文10篇。經(jīng)Endnote文獻(xiàn)管理軟件去重54篇。通過(guò)閱讀文題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)46篇，初步納入33篇。根據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后，排除回顧性研究2篇，個(gè)案報(bào)道及學(xué)位論文7篇、不符合研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)5篇、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整11篇。最終納入8篇文獻(xiàn)[8-15]，共684例患者，其中消癌平聯(lián)合化療組(觀察組)和單純化療組(對(duì)照組)的樣本量均為342例 。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量所納入的8篇[8-15]文獻(xiàn)均經(jīng)Jadad質(zhì)量計(jì)分法評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)質(zhì)量分≥3分有2篇[10,13]，其余均為2分。8篇研究[8-15]均提及“隨機(jī)”，其中2篇[10,13]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組。所納入文獻(xiàn)均未描述雙盲法且無(wú)“失訪或退出”。Jadad質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征及相關(guān)數(shù)據(jù)

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3療效Meta分析結(jié)果

2.3.1兩組RR比較8項(xiàng)研究[8-15]均報(bào)道了RR，總病例數(shù)684例。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.55,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組RR合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.62,95%CI(1.18,2.22),P=0.003]，表明消癌平聯(lián)合化療組的有效率優(yōu)于單純化療組(見(jiàn)圖1),納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚見(jiàn)圖2。

圖1 消癌平+化療組和單純化療組有效率比較

圖2 消癌平+化療組和單純化療組有效率納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.3.2兩組DCR比較8項(xiàng)研究[8-15]均報(bào)道了DCR，總病例數(shù)684例。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.37,I2=8%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組DCR合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.71,95%CI(1.16,2.53),P=0.007]，表明消癌平聯(lián)合化療組的疾病控制率優(yōu)于單純化療組(見(jiàn)圖3), 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚見(jiàn)圖4。

圖3 消癌平+化療組和單純化療組疾病控制率比較

圖4 消癌平+化療組和單純化療組疾病控制率納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.3.3兩組CR比較4項(xiàng)研究[8,11,13-14]均報(bào)道了CR，總病例數(shù)386例。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.96,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組CR合并效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.47,95%CI(0.94,12.83),P=0.06]，表明消癌平聯(lián)合化療組的完全緩解率與單純化療組相當(dāng)(見(jiàn)圖5), 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚見(jiàn)圖6。

圖5 消癌平+化療組和單純化療組完全緩解率比較

圖6 消癌平+化療組和單純化療組完全緩解率納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.3.4兩組PR比較8項(xiàng)研究[8-15]均報(bào)道了PR，總病例數(shù)684例。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組PR合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.48,95%CI(1.08,2.03),P=0.01]，表明消癌平聯(lián)合化療組的部分緩解率優(yōu)于單純化療組(見(jiàn)圖7), 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚見(jiàn)圖8。

圖7 消癌平+化療組和單純化療組部分緩解率比較

圖8 消癌平+化療組和單純化療組部分緩解率納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.3.5兩組SD比較8項(xiàng)研究[8-15]均報(bào)道了SD，總病例數(shù)684例。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.96,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組SD合并效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.87, 95%CI(0.63,1.21),P=0.41]，表明消癌平聯(lián)合化療組的疾病穩(wěn)定率與單純化療組相當(dāng)(見(jiàn)圖9), 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚見(jiàn)圖10。

圖9 消癌平+化療組和單純化療組疾病穩(wěn)定率比較

圖10 消癌平+化療組和單純化療組疾病穩(wěn)定率納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.3.6兩組PD比較8項(xiàng)研究[8-15]均報(bào)道了PD，總病例數(shù)684例。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.40,I2=4%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組PD合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.63, 95%CI(0.41,0.96),P=0.03]，表明消癌平聯(lián)合化療組的疾病進(jìn)展率低于單純化療組(見(jiàn)圖11), 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚見(jiàn)圖12。

圖11 消癌平+化療組和單純化療組疾病進(jìn)展率比較

圖12 消癌平+化療組和單純化療組疾病進(jìn)展率納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.3.7消癌平聯(lián)合不同化療方案的療效比較本研究納入的8項(xiàng)[8-15]研究采用了3種化療方案與消癌平進(jìn)行聯(lián)合治療，其中4篇[9-11,15]文獻(xiàn)采用了5Fu+DDP的化療方案，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組的總體療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.33, 95%CI(0.85,2.07),P=0.21]；2篇[8,14]文獻(xiàn)采用了TP化療方案，分析結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組的總體療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.54, 95%CI(1.31,4.92),P=0.006]；2篇[12-13]文獻(xiàn)采用了替吉奧+順鉑的化療方案，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組的總體療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.11, 95%CI(-0.03,0.25),P=0.12]。

3 討 論

食管癌是常見(jiàn)消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均較高，預(yù)后較差，除日本和韓國(guó)外,全球范圍內(nèi)其5年生存率為10%～30%[16]。目前姑息性化療是晚期食管癌臨床上主要治療方式，但由于化療藥物特殊作用機(jī)制，往往給患者造成極大的毒副反應(yīng)，最終使得多數(shù)患者不能耐受而終止治療。因此，為提高患者生存期及生活質(zhì)量，尋找療效佳，耐受性好的用藥聯(lián)合方案是目前臨床上研究的方向。

中藥消癌平為烏谷藤滅菌注射溶劑，內(nèi)含甾體21-皂苷、生物堿、多糖及酚酸類(lèi)物質(zhì)等多種有效成分，可高度抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。其一方面可直接抑制食管癌Ec-9706表達(dá),將腫瘤細(xì)胞分裂阻滯在G0至G1期，降低S期和M期細(xì)胞比例，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[17]。另一方面通過(guò)降低線(xiàn)粒體跨膜電位, 調(diào)控相關(guān)基因表達(dá), 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[18]。此外，研究表明其還可通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞MMP-2、VEGF、bFGF等的表達(dá)及降低堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等的含量阻斷腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移侵襲，進(jìn)而達(dá)到抗癌作用[19]。近年來(lái)，消癌平聯(lián)合化療治療食管癌的報(bào)道較多, 但其臨床療效尚無(wú)定論，各臨床試驗(yàn)結(jié)果不一。李鶴飛等[9]和王俊松等[12]的研究表明化療聯(lián)合消癌平注射液治療晚期食管癌的療效與單純化療比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王峰等[13]的多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示消癌平注射液聯(lián)合化療能顯著提高晚期食管癌的治療效果。

本研究納入了8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，其研究結(jié)果顯示，與單純化療組相比，消癌平注射液聯(lián)合化療組的RR、DCR、PR和PD明顯優(yōu)于單純化療組，提示消癌平注射液聯(lián)合化療可提高治療晚期食管癌患者的療效。段鵬飛等[11]研究顯示消癌平注射液聯(lián)合化療可明顯提高晚期食管癌的治療有效率。王新杰等[14]研究提示中西醫(yī)結(jié)合用藥療效較西藥單用明顯，且療效的增加與化療方案無(wú)關(guān)，而與增加的消癌平注射液有關(guān)。由此可見(jiàn)，消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期食管癌具有促進(jìn)協(xié)同作用，其療效較單用化療藥物更為顯著。

本研究同時(shí)也存在一定局限性：首先本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究在方法學(xué)上存在異質(zhì)性，化療方案不同，消癌平使用劑量，治療周期也不盡相同，這些是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的可能原因。其次本研究只檢索了公開(kāi)發(fā)表的中文文獻(xiàn)，缺乏國(guó)外相關(guān)臨床試驗(yàn)研究，可能存在發(fā)表偏移的風(fēng)險(xiǎn)，造成結(jié)果不準(zhǔn)確。此外納入文獻(xiàn)的研究方案設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，大部分文獻(xiàn)對(duì)于具體的隨機(jī)方法和分配隱藏方式未予描述，Jadad總體評(píng)分2分的文獻(xiàn)可能存在實(shí)施偏倚。最后所納入研究文獻(xiàn)較少，總體樣本量較小，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，本研究Meta分析結(jié)果表明，與單純化療組比較，消癌平注射液聯(lián)合化療能提高治療晚期食管癌的有效率和疾病控制率，減少疾病進(jìn)展率，抗癌效果更顯著。但其結(jié)論還尚需更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。