王鵬 鄭吉順 梁利民

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種常見的妊娠期并發(fā)癥，我國長江流域ICP發(fā)病率為1%～4%，該病臨床特征為妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢、總膽汁酸升高、肝功能損害，可造成產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)等多種并發(fā)癥[1]。重度ICP則會使上述并發(fā)癥發(fā)病率顯著增加[2]，因此該病逐漸受到重視。本研究旨在通過分析ICP患者的臨床特征以探討預測重度ICP的危險因素。

資料與方法

一、研究對象

(一)病例資料 連續(xù)收集2017年1月至2018年6月在安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院本部及南區(qū)產(chǎn)科住院治療及分娩ICP患者112例，其中重度ICP 22例，輕度90例；隨機抽取115例同時間段入院分娩的非ICP孕婦作為對照組。排除病毒性肝炎、膽道疾病、脂肪肝等相關肝膽疾病引起的肝功能異常以及資料不全者。本組資料平均年齡(28.83±4.67)歲。輕度ICP組中，無明顯瘙癢癥狀37例，占41%(37/90),平均瘙癢天數(shù)(11.89±8.58)d，重度ICP組平均瘙癢天數(shù)(14.5±9.98)d，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。輕度ICP組膽汁酸水平(17.20±8.69)μmol/L，重度ICP組(69.10±28.31)μmol/L。

(二)ICP組納入及分度標準 (1)空腹血總膽汁酸水平≥10 μmol/L；(2)即使膽汁酸水平正常，但其他原因無法解釋肝功能異常，如血清ALT和AST水平輕、中度升高，可診斷為ICP。其中輕度ICP：血清總膽汁酸≥10～40 μmol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無其他癥狀。重度ICP：血清總膽汁酸水平≥40 μmol/L,臨床存在嚴重皮膚瘙癢并伴有其他情況(如妊娠期高血壓等)為標準[3]。

二、研究方法

制定信息登記表，收集臨床資料，包括年齡、孕周、BMI指數(shù)、分娩次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、是否雙胎妊娠、有無妊娠期其他并發(fā)癥、有無ICP病史以及肝腎功能(入院次日空腹狀態(tài)下)、血常規(guī)、凝血指標等實驗室指標。將所收集資料按照ICP診斷標準分為非ICP對照組、輕度ICP組、重度ICP組并逐一進行登記。

三、統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。定量資料三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；兩組間分析則采用Mann-WhitneyU檢驗。定性資料采用單向有序分類資料的秩和檢驗。輕重ICP兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義者納入多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、一般資料分析

入院時孕周、雙胎妊娠、既往ICP病史三組間比較差異具有統(tǒng)計學意義。輕重度兩組間比較時，上述三項指標差異仍有統(tǒng)計學意義(Z=-2.499，P=0.012；Z=-2.233,P=0.026；Z=-2.233,P=0.026)。

二、實驗室指標分析

ALT、AST、黃疸、ALP、GGT、甘油三酯、尿酸、血小板三組間比較差異均有統(tǒng)計學意義。輕重兩組間比較，ALT、AST、尿酸、黃疸4項因素具有統(tǒng)計學差異(Z=-2.695,P=0.007；Z=-2.505,P=0.012；Z=-2.523,P=0.012；Z=-2.815,P=0.005)。

三、重度ICP多因素回歸分析結(jié)果

本組資料中，對上述7項單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠(OR=10.027，P=0.015)、膽紅素升高(OR=9.997，P=0.011)、尿酸水平(OR=0.989，P=0.021)三項指標差異有統(tǒng)計學意義。

表1

表2 三組間實驗室指標比較(±s)

表3 重度ICP危險因素的多因素分析

討 論

在本研究中，雙胎妊娠、膽紅素升高以及尿酸水平三項臨床指標是預測重度ICP的危險因素。雌激素很早就被發(fā)現(xiàn)可引起肝內(nèi)膽汁淤積, 由于雌激素部分代謝產(chǎn)物可影響膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運功能，從而導致膽汁酸過度蓄積，引起妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積[4-5]。而許多研究表明，重度ICP患者的雌激素水平要明顯高于輕度患者，更說明了激素水平的高低與ICP的分度有明顯關聯(lián)[6]。對于雙胎孕婦雌激素水平較單胎孕婦高，故雙胎妊娠更容易導致重度ICP。另外，膽紅素升高在ICP中并不常見，一般發(fā)生在瘙癢后1～4周，其發(fā)生率在14%～25%，總膽紅素一般極少達到102 μmol/L[7]。本組資料中，高膽紅素血癥發(fā)生率僅占ICP組的8%(9/112)，重度ICP膽紅素升高發(fā)生率明顯高于輕度組(5/17,29%對4/86,4.65%)，總膽紅素最高達61.05 μmol/L(正常參考值3～24 μmol/L)，以直接膽紅素升高為主。雖然本研究ICP組高膽紅素血癥發(fā)生率略低于上述研究，但重度ICP組膽紅素升高發(fā)生率遠高于輕度組，這說明了ICP患者合并膽紅素升高可能預示重度ICP的存在[8]。妊娠期婦女血清尿酸水平升高與妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病關系密切[9]。血清尿酸水平與ICP患者的發(fā)病是否有關研究則很少。在本組資料中，輕度ICP組尿酸水平明顯高于非ICP組與重度ICP組，重度ICP組尿酸水平在三組之中最低。我們考慮出現(xiàn)上述情況的原因可能是，重度ICP孕婦出現(xiàn)嘔吐、納差等消化道癥狀后進食量明顯減少，且癥狀嚴重時常以流質(zhì)飲食為主，而飲食量減少以及碳水化合物有降低尿酸作用。

綜上所述，除了膽汁酸水平的升高與ICP分度有直接關系，其他臨床指標，比如雙胎妊娠、膽紅素升高以及尿酸水平下降可能預示病情的加重。另外一些臨床因素包括既往有ICP病史、妊娠期高血壓、腎功能異常、血脂變化等因素雖然在部分文獻報道中是ICP的危險因素[10-12]，與我們的研究結(jié)果存在差異。可能是本研究側(cè)重于重度ICP病情評估的危險因素探討，因此研究對象分組不同，還有樣本量大小存在差異。所以上述研究還需要多中心、大樣本量的前瞻性研究。ICP是一種嚴重影響產(chǎn)婦及胎兒預后的妊娠期并發(fā)癥，其病因復雜難以預測，且目前無有效的預防措施。而重度ICP的影響則更為顯著，危害更大，因此對病情的評估則顯得尤為重要。我們的研究目的是希望對ICP患者能夠早期進行病情評估，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療的原則，盡量避免進展為重度ICP，從而獲得最佳妊娠結(jié)局。